[发明专利]γ分泌酶调节剂

摘要

在其许多实施方案中，本发明提供作为γ分泌酶调节剂的一类新颖的杂环族化合物、制备此类化合物的方法、含有一种或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法、以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与中枢神经系统相关的疾病的方法。

主权项

1.化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构：式I其中：U为或N；G为O或S；V选自键、O、-C(O)-和N(R¹⁴)；R¹选自H、卤素、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；R²选自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；或者，R¹与R²可连接在一起，形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；或者，R¹和R⁸一起形成键；R⁵、R⁶和R⁷可以相同或不同，各自独立选自H、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；或者，R⁶与R⁷可连接在一起形成碳环螺环部分或杂环螺环部分，其中所述碳环螺环部分和杂环螺环部分中的每一个可为：(i)未取代的或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分，或(ii)与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合，其中所述碳环螺环部分、杂环螺环部分、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；R⁸选自H、卤素、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵；-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁵、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R¹⁵、-N₃、-NO₂及-S(O)₂R¹⁵、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；R¹⁰选自键、烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分：及其中X为O、N(R¹⁴)或S；其中所述烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和上文关于R¹⁰所述的部分中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；或者，R⁸与R¹⁰和它们所结合的碳原子一起可形成C₄-C₇碳环(例如环烷基)环或4-7元杂环基环或C₄-C₇碳环烯基(例如环烯基)环或4-7元杂环烯基环；且其中所述碳环、杂环基环、碳环烯基环或杂环烯基环任选被1-5个独立选择的R²¹取代基取代；R⁹选自烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；R¹⁴选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶和-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的每一个任选被1-5个独立选自下文所示部分的取代基取代；R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-环烷基、R¹⁸-环烷基烷基、R¹⁸-杂环基、R¹⁸-杂环基烷基、R¹⁸-芳基、R¹⁸-芳烷基、R¹⁸-杂芳基和R¹⁸-杂芳基烷基；R¹⁸为独立选自以下的1-5个取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-NO₂、卤素、杂芳基、-CF₃、-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳烷基)₂、-N(芳烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或者，在相邻碳上的两个R¹⁸部分可连接在一起形成：R¹⁹为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基；R²⁰为烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中在R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹⁴中的碳环螺环、杂环螺环、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个独立选自以下的R²¹基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵；-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R¹⁵、-N₃、-NO₂和-S(O)₂R¹⁵；其中R²¹中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个独立选自以下的R²²基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)-C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N-(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、-NO₂、-S(O)R¹⁵和-S(O)₂R¹⁵。