[发明专利]人类胰多肽(HPP)类似物及其对摄食行为的作用

摘要

含有一个或多个残基上的氨基酸取代而与天然人类胰多肽不同的人类胰多肽的类似物；和一种或多种所述化合物的应用，使用一种或多种所述化合物的方法，包含一种或多种所述化合物的的组合物；以及制备所述化合物的方法。

主权项

一种人类胰多肽(SEQ.ID No 1)的类似物，其在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同，以用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病，或(ii)降低受试者食欲、减少受试者进食或降低受试者的热量摄取：  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  Ala  Pro  Leu  Glu  Pro  Val  Tyr  Pro  Gly  Asp  Asn  Ala  Thr  Pro  Glu  Gln  Met  Ala  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  Gln  Tyr  Ala  Ala  Asp  Leu  Arg  Arg  Tyr  Ile  Asn  Met  Leu  Thr  Arg  Pro  Arg  Tyr  NH2a)其第1位上的Ala(i)被选自D‑Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Al a和酰基化Lys的替代氨基酸取代，所述酰基选自：CO‑C1‑20烷基、CO‑C2‑20烯基、CO‑C5‑10芳基和CO‑C5‑10芳基‑C1‑20烷基，和/或(ii)在第0位上添加一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D‑Ala和酰基化Ala的氨基酸，所述酰基选自：CO‑C1‑20烷基、CO‑C2‑20烯基、CO‑C5‑10芳基和CO‑C5‑10芳基‑C1‑20烷基；或(iii)缺失b)在第3、4、5、6、7和10位上，其(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或(iii)第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代；和/或(iv)第6位上的Val被选自Glu、His、Ile、Leu、Ser、Phe、Cys、Thr、Ala、Arg、Asp、Lys、Tyr和Met的替代氨基酸取代；和/或(v)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代；和/或(vi)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；c)其第11位上的Asn被选自Asp和Tyr的替代氨基酸取代；和/或第13位上的Thr被替代氨基酸Ser取代；d)在第14‑26位上，其天然氨基酸14‑26(第一排，粗体)的一个或多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代：  14  15 16  17  18  19 20  21  22  23  24  25  26  Pro  Glu Gln  Met  Ala  Gln Tyr  Ala  Ala  Asp  Leu  Arg  Arg  Glu  Gln Glu  Leu  Asn  Arg  Tyr  Ser  Ala  Met  Lys  His Asp  NLeu  Val  Lys  Phe  Ile  Glu  Cys  NLeu  Lys Lys‑ Acyl*  Ile  Ser  His  Glu  Val  Ser  NLeu  Arg  Glu  Thr  Gly  Thr  Gln  Gln  Ile  Glu  Leu  Lys  NLeu  Val  Val*其中酰基(Acyl)选自：CO‑C1‑20烷基、CO‑C2‑20烯基、CO‑C5‑10芳基和CO‑C5‑10芳基‑C1‑20烷基e)在第29、30和31位上，其(i)第30位上的Met被选自Leu、Arg、Glu、His、NLeu、Ile、Val、Phe、Thr、Asn、Cys和Lys的替代氨基酸取代；和/或(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或(iii)第29位上的Asn被Asp取代f)在第34、35和36位上，其(i)第34位上的Pro被替代氨基酸Gln、Asn、DPro、Leu、His或NVa(正缬氨酸)取代；和/或(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代g)其通过在加在两个单元的N末端上或取代两个单元的第31位上的Leu的一对Cys残基之间形成二硫键而二聚化，h)其通过取代选自以下位置对上的氨基酸残基的一对Cys残基之间形成的二硫键而环化：第8位和第17位、第8位和第20位、第5位和第24位、第2位和第27位，或在取代第28或29位上的氨基酸的一个Cys残基和加在第0位上的一个Cys残基之间形成的二硫键而环化；其中当所述类似物缺失Ala1时，则包含有至少一个除选自Nle17和Nle30中的一个或多个以外的其他改变，其中当所述类似物含有Nle17、Nle30和His34的一个或多个时，那么其含有至少一个除选自Nle17、Nle30和His34的一个或多个以外的其他改变，和其中当所述类似物在第34位上含有Gln时，其含有至少一个除选自Ile31、Val31、Leu30和Nleu30的一个或多个以外的其他改变。