[发明专利]用于治疗病毒感染的叠氮基嘌呤核苷

摘要

本发明涉及用于治疗或预防人类患者或其他动物宿主体内病毒感染，特别是HIV、HBV和HCV的化合物、组合物和方法。所述化合物是3’-叠氮基-2’，3’-双脱氧嘌呤核苷或其膦酸(衍生物)以及药用盐、药物前体及其他衍生物。特别地，该化合物表现出抗HIV-1耐药性突变体(包括HIV-1K65R、HIV-1K70E、HIV-1L74V、HIV-1M184V、HIV-1Q151M)的有效抗病毒活性以及针对携带TAMS或插入突变(包括HIV-1AZT3、HIV-1AZT7、HIV-1AZT9、HIV-1Q151M或HIV-169插入)的HIV-1RT的抑制活性。在一个实施方式中，所述化合物是3’-叠氮基-ddA、3’-叠氮基-ddG或它们的组合，与一种或多种另外的针对TAM突变和/或M184V突变选择的抗病毒剂以及药用载体一起给予。

主权项

1.一种式(I)的化合物：或者其药用盐或药物前体，其中：X是O、CH₂、S、SO₂、NH、P＝O(OH)、C＝CH₂，C＝CHF或C＝CF₂；R¹是氢、烷基、卤代烷基(包括CH₂F、CF₃)、卤素、叠氮基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基、炔基、卤代链烯基(包括Br-乙烯基)、烷氧基、链烯氧基、烷硫基、酰氧基、烷氧基酰基、烷基羰基、酰基硫基或酰氨基；R²是H，磷酸酯(包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯药物前体)，磷硫酰，用烷基(包括C₁-C₆)、链烯基(包括C₂-C₆)、炔基(包括C₂-C₆)、芳基(包括C₆-C₁₀)或其他药用离去基团取代的羰基，当体内给药时其能够提供一种化合物，其中R²是H或磷酸酯、磺酸酯(包括烷基或芳烷基磺酰基)、苄基(其中苯基基团可选地被如上文给出的芳基定义中所描述的一种或多种取代基取代)、脂质(包括磷脂)、氨基酸、肽或胆固醇，其中，所述碱基是通式(III)的嘌呤或修饰的嘌呤：其中：W、W¹、W²和W³均独立地是N、CH、CF、CCl、CBr、CI、CCN、CCH₃、CCF₃、CC(O)NH₂、CC(O)NHR’、CC(O)N(R’)₂、CC(O)OH、CC(O)OR’或CR⁵；R⁵和R⁶均独立地选自H、卤素、CN、N₃、NO₂、OH、NH₂、SH、OR’、NHR’、N(R’)₂、SR’、OCOR’、NHCOR’、N(COR’)COR’、SCOR’、OCOOR’、NHCOR’、CH₂OH、CH₂CN、CH₂N₃、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR、CON(R’)₂、CH₂COOH、CH₂COOR’、CH₂CONH₂、CH₂CONHR’、CH₂CON(R’)₂、C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳烷基以及烷芳基；条件为：如果R¹和R²是H，W是CH，W¹、W²和W³是N，并且R⁶是NH₂或NHR⁷，其中R⁷是酰基，则R⁵不能是C1、Br、I、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、被一种或两种取代基取代的氨基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基或含有至少一个氮原子的4至6元杂环，所述环通过所述氮原子键合于嘌呤碱；并且条件为：对于其中碱基为式(III)的式(I)，当R⁵是OH时，R⁶不能是NH₂，并且当R⁵是NH₂时，R⁶不能是H；如果R¹和R²是H，则W是CH，W¹、W²和W³是N；并且每一个R’均独立地为低级烷基(C₁-C₆烷基)，低级链烯基，低级炔基，低级环烷基(C₃-C₆环烷基)芳基，烷芳基或者芳烷基，其中所述基团可以用如上面定义的一种或多种取代基取代，例如羟烷基，氨基烷基和烷氧基烷基，或者碱基是通式(IV)的嘌呤或修饰的嘌呤：其中：W、W²和W³均独立地为N、CCF₃、CC(O)NH₂、CC(O)NHR’、CC(O)N(R’)₂、CC(O)OH、CC(O)OR’或CR⁵；W⁴独立地为O、S、NH或NR’；每个R⁵和R⁶均独立地选自H、卤素、CN、N₃、NO₂、OH、NH₂、SH、OR’、NHR’、N(R’)₂、SR’、OCOR’、NHCOR’、N(COR’)COR’、SCOR’、OCOOR’、NHCOR’、CH₂OH、CH₂CN、CH₂N₃、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR、CON(R’)₂、CH₂COOH、CH₂COOR’、CH₂CONH₂、CH₂CONHR’、CH₂CON(R’)₂、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳烷基和烷芳基；以及每一个R’均独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、烷芳基或芳烷基。