[发明专利]作为激酶抑制剂的5-(4-(卤代烷氧基)苯基)嘧啶-2-胺化合物和组合物

摘要

本发明提供了可用作蛋白激酶抑制剂的式(1)化合物及其药物组合物，以及使用此类化合物治疗、改善或预防与异常或失控的激酶活性有关的病症的方法。在一些实施方案中，本发明提供了使用此类化合物治疗、改善或预防涉及c-kit、PDGFRα、PDGFRβ、CSF1R、Abl、BCR-Abl、CSK、JNK1、JNK2、p38、p70S6K、TGFβ、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK2β、BRK、Fms、KDR、c-raf或b-raf激酶的异常活化的疾病或病症的方法。

主权项

1.式(1)化合物或其可药用盐：R¹是具有1-6个氟原子的卤代烷基；R²是C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，其各自可以任选地被下述基团取代：卤素、氨基或羟基；卤素、氰基、硝基、(CR₂)_kOR⁷、(CR₂)_kO(CR₂)_1-4R⁷、(CR₂)_kSR⁷、(CR₂)_kNR⁹R¹⁰、(CR₂)_kC(O)O_0-1R⁷、OC(O)R⁷、(CR₂)_kC(S)R⁷、(CR₂)_kC(O)NR⁹R¹⁰、(CR₂)_kC(O)NR(CR₂)_0-6C(O)O_0-1R⁷、(CR₂)_kNRC(O)O_0-1R⁷、(CR₂)_kS(O)_1-2NR⁹R¹⁰、(CR₂)_kS(O)_1-2R⁸、(CR₂)_kNRS(O)_1-2R⁸或(CR₂)_kR⁶；或任何两个相邻的R²基团可以一起形成任选取代的5-8元碳环、杂环、芳环或杂芳环；R³是-L-NR⁴R⁵、-X-NR-C(O)R⁸或-X-NR-C(O)NR⁴R⁵，其中L是-X-C(O)、-X-OC(O)、-(CR₂)_j、-SO_0-2(CR₂)_j、-O(CR₂)_1-4或且X是(CR₂)_j或[C(R)(CR₂OR)]；R⁴、R⁵、R⁹和R¹⁰独立地是H；C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，其各自可以任选地被下述基团取代：卤素、氨基、羟基、烷氧基、氰基、羧基或R⁶；(CR₂)_kCN、(CR₂)_1-6NR⁷R⁷、(CR₂)_1-6OR⁷、(CR₂)_kC(O)O_0-1R⁷、(CR₂)_kC(O)NR⁷R⁷或(CR₂)_k-R⁶；R⁶是任选取代的C_3-7环烷基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基或5-7元杂环；R⁷和R⁸独立地是(CR₂)_k-R⁶或C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，其各自可以任选地被下述基团取代：卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、氰基、羧基或R⁶；或R⁷是H；或者，R⁴和R⁵与每个NR⁴R⁵中的N一起、R⁷和R⁷与NR⁷R⁷中的N一起、或R⁹和R¹⁰与NR⁹R¹⁰中的N一起，可以形成4-7元杂环，所述杂环任选地被1-3个R¹¹基团取代；R¹¹是R⁸、(CR₂)_k-OR⁷、CO₂R⁷、(CR₂)_k-C(O)-(CR₂)_k-R⁸、(CR₂)_kC(O)NR⁷R⁷、(CR₂)_kC(O)NR(CR₂)_0-6C(O)O_0-1R⁷、(CR₂)_kNRC(O)O_0-1R⁷、(CR₂)_kS(O)_1-2NR⁷R⁷、(CR₂)_kS(O)_1-2R⁸或(CR₂)_kNRS(O)_1-2R⁸；每个R是H或C_1-6烷基；每个k是0-6；且j和m独立地是0-4；条件是当R³是C(O)NH₂、C(O)NR¹²R¹³或SO₂NH(CH₂)_2-3NR¹⁴R¹⁵时，R¹不是三氟甲氧基；其中R¹²和R¹³一起形成哌嗪基，R¹⁴和R¹⁵一起形成吗啉基。