[发明专利]作为CB1拮抗剂的取代哌嗪无效
| 申请号： | 200880105054.7 | 申请日： | 2008-06-25 |
| 公开（公告）号： | CN101796032A | 公开（公告）日： | 2010-08-04 |
| 发明（设计）人： | D·E·德蒙;M·W·米勒;E·J·吉尔伯特;J·D·斯科特;A·斯坦福德;W·J·格林里;C·S·西利 | 申请（专利权）人： | 英特维特国际股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D241/04 | 分类号： | C07D241/04;C07D401/06;A61K31/496;A61K31/506;A61P3/00;A61P9/10 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 张萍;李连涛 |
| 地址： | 荷兰博*** | 国省代码： | 荷兰;NL |
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| 摘要： |
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其有用于治疗由CB1受体介导的疾病或病症，如代谢综合症和肥胖症、神经炎性疾病、认知障碍和精神病、成瘾(例如戒烟)、胃肠疾病和心血管病症。 |
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| 搜索关键词： | 作为 cb sub 拮抗剂 取代 | ||
【主权项】：
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯：![]()
其中：Ar1是未取代的芳基或未取代的杂芳基；Ar2是芳基或杂芳基，其中Ar2的所述芳基或杂芳基被独立选自Y1的两个或更多个基团取代；n和m独立地是0或1；条件是，当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3；B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1或2，条件是，当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；X选自H、烷基、-C(O)N(R6)2、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯并稠合的环烷基-、苯并稠合的杂环烷基-、苯并稠合的杂环烯基-、杂环烷基、-C(R2)＝C(R2)-芳基、-C(R2)＝C(R2)-杂芳基、-OR2、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R4)2、-NR4R6、-N(R6)2、-(C(R2)2)s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基、-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基和-(C(R2)2)s-芳基，其中s是0、1、或2；其中X的所述-(C(R2)2)s-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-芳基的芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-O-芳基的芳基部分、所述-O-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C(R2)2)s-芳基的芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基的芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的苯并部分、所述苯并稠合的杂环烷基的苯并部分以及所述苯并稠合的杂环烯基的苯并部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y1的基团取代，且其中X的所述环烷基、所述-S(O)2-环烷基的环烷基部分、所述杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的杂环烷基部分和所述苯并稠合的杂环烯基的杂环烯基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y2的基团取代；各R1独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基--N(R5)2、-亚烷基-NR5R2、-亚烷基-OR2、-亚烷基-N3、-亚烷基-CN和-亚烷基-O-S(0)2-烷基；或者连接于相同环碳原子的两个R1基团形成羰基；p是0、1、2、3或4；各R2独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中R2的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基中的每一个未被取代或者任选被一个或多个独立选自Y1的基团取代；各R3独立选自H、烷基、未取代的芳基、被一个或多个Y1基团取代的芳基、-OR2、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH；各R4独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2环烷基和-S(O)2杂环烷基，其中R4的所述芳基、所述-C(O)O-芳基的芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-S(O)2芳基的芳基部分中的每一个以及R4的所述杂芳基、所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S(O)2杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y1的基团取代，且其中R4的所述环烷基、所述-C(O)O-环烷基的环烷基部分、所述-C(O)-环烷基的环烷基部分、所述-S(O)2环烷基的环烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Yw的基团取代，或者两个R4基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；各R5独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基和-亚烷基-OH，其中R5的所述芳基、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分和所述-C(O)O-芳基的芳基部分以及R5的所述杂芳基、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分和所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，或者两个R5基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；各Y1独立选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-芳基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-N(R2)C(O)-烷基、-N(R2)C(O)-N(R2)2、-OH、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基、-N(R5)2、-C(O)N(R6)2、-S(O)2N(R6)2、-O-Q-L1-R7、-O-Q-CN、-O-Q-C(O)N(R6)2、-O-Q-S(O)2N(R6)2、-O-Q-OC(O)N(R6)2和-O-Q-N(R6)C(O)N(R6)2；其中Y1的每一个所述芳基、每一个-亚烷基-芳基、每一个杂芳基、每一个所述-O-芳基的芳基部分、每一个所述-O-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-芳基的芳基部分、每一个所述-S-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S(O)2-芳基的芳基部分、每一个所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)-芳基的芳基部分、每一个所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)O-芳基的芳基部分和每一个所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团；各Y2独立选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-OH、-CN、-OH、-O-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-N(R4)2、-C(O)-亚烷基-N(R4)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基和-C(O)N(R6)2，其中Y2的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-亚烷基-芳基和-亚烷基-OH的亚烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者两个基团Y2形成-O-CH2CH2-O-基团；或者连接于环烷基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烯基或杂环烷基环的相同环碳原子的两个所述Y2取代基与它们同时连接的环碳原子一起形成羰基；各-Q-是独立选自-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-的二价基团，其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选被一个至三个独立选自![]()
和Z的基团取代，其中t是0、1、2或3；各L1独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；各R6独立选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代的芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的杂芳基、环烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2，或者两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自Z和-C(O)N(R6)2；以及各Z独立选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；条件是，当n＝0、m＝0、p＝0，Ar2是被烷氧基和-亚烷基-OH取代的苯基时，则X不是烷基，条件是，当X是烷基，且m＝n＝0，或者X是烷基或未取代的苯基，A是-(C(R2)2)q-，B是-(C(R3)2)r-，r+q≥1，R2和R3各自独立选自H和烷基，且Ar2是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基或杂芳基时，则p＝2，且连接于相同环碳原子的两个R1基团形成羰基。
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