[发明专利]嘧啶衍生物934

摘要

式(I)化合物，其中A¹、A²或A³之一是N，并且其它独立地选自CH或N；环B是稠合的5或6-元碳环或杂环，其如说明书所述任选被取代，并且R¹、R²、R³、R⁴和n如说明书所述；该化合物是EphB4或EphA2的抑制剂，并且因此可用于作为病情例如癌症治疗的药物组合物。

主权项

1.式(I)化合物或其药学可接受的盐：其中A¹、A²或A³的一个是N，并且其它独立地选自CH或N；R¹是氢或者(1-4C)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR⁵(其中R⁵选自氢或(1-2C)烷基)、氰基、卤素或-NR⁶R⁷(其中R⁶和R⁷独立地选自氢、(1-2C)烷基或(1-2C)烷酰基)；环B是稠合的5或6-元碳环或杂环，其任选在碳原子上被一个或多个卤素基团或C_1-6烷基基团取代，并且其中在该环中的任一氮原子任选被C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基取代；n是0、1、2或3；和各个基团R²独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或下式(i)基团：-X¹-R¹¹(i)其中X¹选自直接连接键或者O、S、SO、SO₂、OSO₂、NR¹³、CO、CH(OR¹³)、CONR¹³、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、C(R¹³)₂O、C(R¹³)₂S、C(R¹³)₂N(R¹³)和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中R¹³是氢或C_1-6烷基；和R¹¹选自氢、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、芳基或杂环基、C_1-6烷基C_3-8环烷基、C_1-6烷基芳基或C_1-6烷基杂环基，它们的任一个可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基氨基、二-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷氧基羰基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基、N、N-二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、C_2-6烷酰基、C_2-6烷酰基氧基、C_2-6烷酰基氨基、N-C_1-6烷基-C_2-6烷酰基氨基、C_3-6烯酰基氨基、N-C_1-6烷基-C_3-6烯酰基氨基、C_3-6炔酰基氨基、N-C_1-6烷基-C_3-6炔酰基氨基、N-C_1-6烷基氨磺酰基、N，N-二-(C_1-6烷基)氨磺酰基、C_1-6烷磺酰基氨基和N-C_1-6烷基-C_1-6烷磺酰基氨基，R¹¹中的任一杂环基基团任选具有1或2个氧代或硫代取代基；R³选自：(i)氢、卤素、硝基、氰基或羟基；(ii)任选取代的(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基基团，其中该任选的取代基选自：氰基；卤素；下式基团：-W-R⁹其中W选自-O-、-S(O)_p-(其中p是0、1或2)、-CO-、-NR^bCO-、-CONR^b-、-NR^bCONR^b-、-SO₂NR^b-、-NR^bSO₂-或-NR^bCOO-；R^b选自氢或(1-2C)烷基；并且R⁹选自氢或(1-4C)烷基；或者-NR¹⁰R^10a，其中R¹⁰和R^10a独立地选自氢或(1-2C)烷基，或者R¹⁰和R^10a连接形成4、5、6或7元杂环状环，该环除了与R¹⁰和R^10a连接的氮原子外任选包含一个或两个选自O、N或S的其它杂原子，并且其中存在的任一S原子可任选被氧化以形成SO或SO₂基团，并且其中该环中存在的任一碳原子任选被以下基团取代：氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，并且该环中存在的任一可用氮原子任选被以下基团取代：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；(iii)基团-NR¹²R^12a，其中R¹²和R^12a各自独立地选自氢或(1-6C)烷基，或者R¹²和R^12a连接形成4、5、6或7-元杂环状环，该环除了与R¹²和R^12a连接的氮原子外任选包含一个或两个选自O、N或S的其它杂原子，并且其中存在的任一S原子可任选被氧化以形成SO或SO₂基团，并且其中该环中存在的任一碳原子任选被以下基团取代：氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，并且该环中存在的任一可用氮原子任选被以下基团取代：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；(iv)式(II)基团：-X-R¹⁴其中X选自-O-、-S(O)_p-(其中p是0、1或2)、-CO-、-NR^cCO-、-CONR^c-、-NR^cCOO-和-NR^cSO₂-，其中R^c选自氢或(1-2C)烷基；R¹⁴是(1-4C)烷基基团，其任选被卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷氧基取代，或者R¹⁴是-NR¹⁵R¹⁶其中R¹⁵和R¹⁶独立地选自氢、(1-2C)烷酰基或(1-2C)烷基，或者R¹⁵和R¹⁶连接形成4、5、6或7-元杂环状环，该环除了与R¹⁵和R¹⁶连接的氮原子外任选包含一个或两个选自O、N或S的其它杂原子，并且其中存在的任一S原子可任选被氧化以形成SO或SO₂基团，并且其中该环中存在的任一碳原子任选被以下基团取代：氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，并且任一可用氮原子任选被以下基团取代：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基；或者(v)通过碳原子连接的4-7元杂环基团；并且R⁴是基团-NR¹⁷R¹⁸，其中R¹⁷和R¹⁸连接形成4、5、6或7元杂环状环，该环除了与R¹⁷和R¹⁸连接的氮原子外任选包含一个或两个选自O、N或S的其它杂原子，并且其中存在的任一S原子可任选被氧化以形成SO或SO₂基团，并且其中该环中存在的任一碳原子任选被以下基团取代：氧代、卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或二-(1-6C)烷基氨基羰基，并且该环中存在的任一可用氮原子任选被以下基团取代：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基-(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基。