[发明专利]新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法

摘要

本发明提供了这样的化合物或其可药用盐，其是葡糖激酶的激活剂因此可用于治疗糖尿病及相关疾病，该化合物具有以下结构式(I)，其中Q为式(II)或式(III)；以及R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本申请所定义。本发明还提供了用上述化合物治疗糖尿病及相关疾病的方法。

主权项

1.具有以下结构的化合物其中Q为或Q为或者其可药用盐、其前药酯或其各种立体异构体，所述立体异构体包括其对映异构体和非对映异构体；其中R¹环为单环或二环的杂芳基环，其包含与羰基连接的环碳相邻近的氮原子，以及任选地具有1～5个另外的选自N、O和S的杂原子，以及任选地具有1或2个独立地选自R⁴和R⁵的另外的取代基，所述R⁴和R⁵可相同或不同，并且当取代基与该环上的氮原子相连时不形成季氮中心；R⁴和R⁵相同或不同，且独立地选自H、烷基、卤素、CN、-C(O)NR⁷R⁸、-CO₂R⁹和-L-M-Q_a-；L独立地选自O、S、SO₂、NR^9a或不存在；M独立地选自C_2-5亚烷基或任选地被OH或NH₂取代的C_1-4烷基，或者M不存在；Q_a独立地选自卤素、-OR^9b、-NR⁷R⁸、-CO₂H、-CO₂R^9c、-C(O)NR⁷R⁸、CN、N为连接原子的酰胺基团(-NR⁷C(O)R⁸)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR⁹SO₂R¹⁰)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR⁸CO₂R¹⁰)、O为连接原子的氨基甲酸酯基团(-OCONR⁷R⁸)、N为连接原子的脲基(-NR⁹C(O)NR⁷R⁸)和芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自V的1个或多个基团取代；V独立地选自卤素、-OR⁹、-NR⁷R⁸、-CO₂H、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、CN、N为连接原子的酰胺基团(-NR⁷COR⁸)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR⁹SO₂R¹⁰)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR⁸COOR¹⁰)、N为连接原子的脲基(-NR⁹CONR⁷R⁸)、或者氨磺酰基(-SO₂NR⁷R⁸)，并且所得的基团-L-M-Q_a-不是化学不稳定的实体；R⁶是H、OH、C_1-6烷基、卤素、CN、-C(O)NH₂或羧基，或者R⁶不存在；R⁷和R⁸(不管各自是哪个基团的一部分)相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，或者R⁷和R⁸一起成环以形成3至7员杂环；R⁹和R^9c(不管各自是哪个基团的一部分)独立地选自H、烷基、芳基或芳基烷基；R¹⁰(不管其是哪个基团的一部分)独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基；R²和R³相同或不同，并且独立地选自Y-Z-；各-Z-独立地选自直接键，或者为选自-O-、-N(R⁹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-的连接原子，或者为式-(CH₂)_p-C(R¹¹)₂-(CH₂)_q-的基团；各Y独立地选自芳基-Z¹-、杂芳基-Z¹-、杂环基-Z¹-，其中所述芳基、杂芳基或杂环基团通过环氮原子或环碳原子与Z¹相连；或者Y独立地选自C_3-7环烷基-Z¹-、C_1-6烷基-Z¹-、C_2-6-烯基-Z¹-、C_2-6-炔基-Z¹-、-Z¹-CH(CH_3-aF_a)₂或-Z¹-(CH₂)_0-4CH_3-aF_a；其中各Y任选地独立被至多3个R¹²基团取代；各R¹²独立地选自卤素、-CH_3-aF_a、CN、NO₂、NH₂、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、-COOH、OH、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、-S-R¹⁰、-S(O)-R¹⁰、-SO₂R⁹、-SO₂NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-CO₂R⁹、-C(O)N⁷R⁸、N为连接原子的酰胺基团(-NR⁷C(O)R⁸)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR⁹SO₂R¹⁰)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR⁸CO₂R¹⁰)、O为连接原子的氨基甲酸酯基团(-OCONR⁷R⁸)、N为连接原子的脲基(-NR⁹C(O)NR⁷R⁸)、-(CH₂)_p-PO(OR⁷)(OR⁸)、-(CH₂)_p-PO(OR⁷)R⁸、-(CH₂)_p-O-PO(OR⁷)R⁸、-(CH₂)_pO-PO-(R⁷)R⁸、-(CH₂)_p-P(O)R⁷R⁸、芳基、杂芳基或杂环基团；其中在Y或R¹²中的各苯基、萘基、杂芳基或杂环基团任选地被以下基团取代：卤素、＝O、＝S、C_1-6烷基、-CH_3-aF_a、CN、NO₂、NH₂、-COOH、OH、C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、-NR^7aR^8a、-C(O)NR^7aR^8a、N为连接原子的酰胺基团(-NR^7aCOR^8a)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR^9aSO₂R^10a)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR^8aCOOR^10a)、N为连接原子的脲基(-NR^9aCONR^7aR^8a)、氨磺酰基(-SO₂NR^7aR^8a)、-(CH₂)_p-PO(OR^7a)(OR^8a)、-(CH₂)_p-PO(OR^7a)R^8a、-(CH₂)_p-O-PO(OR^7a)R^8a、-(CH₂)_pO-PO-(R^7a)R^8a或-(CH₂)_p-P(O)R^7aR^8a；各-Z¹-独立地选自直接键，或者为选自-O-、-N(R⁹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-的连接原子，或者为式-(CH₂)_p-C(R¹¹)₂-(CH₂)_q-的基团；R¹¹独立地选自氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_2-4烷基-O-C_1-4烷基；各a为独立选自1、2或3的整数；p为独立选自0、1或2的整数；q为独立选自0、1或2的整数；且p+q＜4；R^7a和R^8a相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，或者R^7a和R^8a一起成环以形成3至7员杂环基团；R^9a和R^9b独立地选自H、烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳基烷基；以及R^10a独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基。