[发明专利]用于炎症治疗的双芳香族化合物

摘要

提供式I的化合物及其药用盐，其中Y，环A，D₁，D₂，D₃，L¹，Y¹，L²，Y²，L³和Y³具有本说明书中给出的含义，所述化合物有效用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C₄合酶的疾病，且特别有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症。

主权项

1.式I的化合物，其中Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR²⁸)-；R²⁸代表氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基；D₁，D₂和D₃每一个分别代表-C(R^1a)＝，-C(R^1b)＝和-C(R^1c)＝，或，D₁，D₂和D₃每一个可以备选地和独立地代表-N＝；环A代表：环I)E^a1，E^a2，E^a3，E^a4和E^a5每一个分别代表-C(H)＝，-C(R^2b)＝，-C(R^2c)＝，-C(R^2d)＝和-C(H)＝，或E^a1，E^a2，E^a3，E^a4和E^a5每一个可以备选地和独立地代表-N＝；R^2b，R^2c和R^2d之一代表所需的-L³-Y³基团，且其他独立地代表氢，-L^1a-Y^1a或选自X¹的取代基；环II)E^b1和E^b2分别代表-C(R^3a)＝和-C(R^3b)＝；Y^b代表-C(R^3c)＝或-N＝；W^b代表-N(R^3d)-，-O-或-S-；R^3a，R^3b和，如果存在，R^3c和R^3d之一代表所需的-L³-Y³基团，且其余的R^3a，R^3b和(如果存在)R^3c取代基代表氢，-L^1a-Y^1a或选自X²的取代基，且其余R^3d取代基(如果存在)代表氢或选自R^z1的取代基；或环III)E^c1和E^c2各自分别代表-C(R^4a)＝和-C(R^4b)＝；Y^c代表-C(R^4c)＝或-N＝；W^c代表-N(R^4d)-，-O-或-S-；R^4a，R^4b和，如果存在，R^4c和R^4d之一代表所需的-L³-Y³基团，且其余R^4a，R^4b和(如果存在)R^4c取代基代表氢，-L^1a-Y^1a或选自X³的取代基，且其余R^4d取代基(如果存在)代表氢或选自R^z2的取代基；R^z1和R^z2独立地代表选自Z^1a的基团；R^1a，R^1b，R^1c，独立地代表氢，选自Z^2a，卤素，-CN，-N(R^6b)R^7b，-N(R^5d)C(O)R^6c，-N(R^5e)C(O)N(R^6d)R^7d，-N(R^5f)C(O)OR^6e，-N₃，-NO₂，-N(R^5g)S(O)₂N(R^6f)R^7f，-OR^5h，-OC(O)N(R^6g)R^7g，-OS(O)₂R⁵ⁱ，-N(R^5k)S(O)₂R^5m，-OC(O)R⁵ⁿ，-OC(O)OR^5p或-OS(O)₂N(R⁶ⁱ)R⁷ⁱ的基团；X¹，X²和X³独立地代表选自Z^2a，卤素，-CN，-N(R^6b)R^7b，-N(R^5d)C(O)R^6c，-N(R^5e)C(O)N(R^6d)R^7d，-N(R^5f)C(O)OR^6e，-N₃，-NO₂，-N(R^5g)S(O)₂N(R^6f)R^7f，-OR^5h，-OC(O)N(R^6g)R^7g，-OS(O)₂R⁵ⁱ，-N(R^5k)S(O)₂R^5m，-OC(O)R⁵ⁿ，-OC(O)OR^5p或-OS(O)₂N(R⁶ⁱ)R⁷ⁱ的基团；Z^1a和Z^2a独立地代表-R^5a，-C(O)R^5b，-C(O)OR^5c，-C(O)N(R^6a)R^7a，-S(O)_mR^5j或-S(O)₂N(R^6h)R^7h；R^5b至R^5h，R^5j，R^5k，R⁵ⁿ，R^6a至R⁶ⁱ，R^7a，R^7b，R^7d和R^7f至R⁷ⁱ独立地代表H或R^5a；或R^6a和R^7a，R^6b和R^7b，R^6d和R^7d，R^6f和R^7f，R^6g和R^7g，R^6h和R^7h或R⁶ⁱ和R⁷ⁱ对中任一对可以连接在一起，连同它们所连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR^5h和R^5a的取代基取代；R⁵ⁱ，R^5m和R^5p独立地代表R^5a；R^5a代表任选被一个或多个选自卤素，-CN，-N₃，＝O，-OR^8a，-N(R^8b)R^8c，-S(O)_nR^8d，-S(O)₂N(R^8e)R^8f和-OS(O)₂N(R^8g)R^8h的取代基取代的C_1-6烷基；n代表0，1或2；R^8a，R^8b，R^8d，R^8e和R^8g独立地代表H或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被一个或多个选自卤素，＝O，-OR^11a，-N(R^12a)R^12b和-S(O)₂-M¹的取代基取代；R^8c，R^8f和R^8h独立地代表H，-S(O)₂CH₃，-S(O)₂CF₃或任选被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR^13a，-N(R^14a)R^14b和-S(O)₂-M²的取代基取代的C_1-6烷基；或R^8b和R^8c，R^8e和R^8f或R^8g和R^8h可以连接在一起，连同它们连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O和C_1-3烷基的取代基取代，所述C_1-3烷基任选被一个或多个选自＝O和氟的取代基取代；M¹和M²独立地代表-N(R^15a)R^15b或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；R^11a和R^13a独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；R^12a，R^12b，R^14a，R^14b，R^15a和R^15b独立地代表H，-CH₃或-CH₂CH₃，在本文中使用的各种情形下，Y¹和Y^1a独立地代表，-N(H)SO₂R^9a，-C(H)(CF₃)OH，-C(O)CF₃，-C(OH)₂CF₃，-C(O)OR^9b，-S(O)₃R^9c，-P(O)(OR^9d)₂，-P(O)(OR^9e)N(R^10f)R^9f，-P(O)(N(R^10g)R^9g)₂，-B(OR^9h)₂，-C(CF₃)₂OH，-S(O)₂N(R¹⁰ⁱ)R⁹ⁱ或下组中的任一种：R^9a至R^9z，R^9aa，R^9ab，R^10f，R^10g，R^10k和R^10j独立地代表C_1-8烷基或杂环烷基，二者均任选被一个或多个选自G¹和/或Z¹的取代基取代；或R^9b至R^9z，R^9aa，R^9ab，R^10f，R^10g，R¹⁰ⁱ和R^10j独立地代表氢；或R^9a至R^9z，R^9aa，R^10f，R^10g，R¹⁰ⁱ和R^10j独立地代表C_1-8烷基或杂环烷基基团，这二者均任选被一个或多个选自G¹和/或Z¹的取代基取代；或R^9b至R^9z，R^9aa，R^10f，R^10g，R¹⁰ⁱ和R^10j独立地代表氢；或R^9f和R^10f，R^9g和R^10g，和R⁹ⁱ和R¹⁰ⁱ对中的任一对，可以连接在一起，连同它们连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR^5h和R^5a的取代基取代；Y²和Y³中的一种代表芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一种代表以下任一项：(a)芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)；或(b)任选被一个或多个选自G¹和/或Z¹的取代基取代的C_1-12烷基；A代表：I)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自B的取代基取代；II)C_1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G¹和/或Z¹的取代基取代；或III)G¹基团；G¹代表卤素，氰基，-N₃，-NO₂，-ONO₂或-A¹-R^16a；其中A¹代表单键或选自-C(O)A²-，-S-，-S(O)₂A³-，-N(R^17a)A⁴-或-OA⁵-的间隔基团，其中：A²代表单键，-O-，-N(R^17b)-或-C(O)-；A³代表单键，-O-或-N(R^17c)-；A⁴和A⁵独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R^17d)-，-C(O)O-，-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^17e)-；Z¹代表＝O，＝S，＝NOR^16b，＝NS(O)₂N(R^17f)R^16c，＝NCN或＝C(H)NO₂；B代表：I)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自G²的取代基取代；II)C_1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G²和/或Z²的取代基取代；或III)G²基团；G²代表卤素，氰基，-N₃，-NO₂，-ONO₂或-A⁶-R^18a；其中A⁶代表单键或选自-C(O)A⁷-，-S-，-S(O)₂A⁸-，-N(R^19a)A⁹-或-OA¹⁰-的间隔基团，其中：A⁷代表单键，-O-，-N(R^19b)-或-C(O)-；A⁸代表单键，-O-或-N(R^19c)-；A⁹和A¹⁰独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R^19d)-，-C(O)O-，-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^19e)-；Z²代表＝O，＝S，＝NOR^18b，＝NS(O)₂N(R^19f)R^18c，＝NCN或＝C(H)NO₂；R^16a，R^16b，R^16c，R^17a，R^17b，R^17c，R^17d，R^17e，R^17f，R^18a，R^18b，R^18c，R^19a，R^19b，R^19c，R^19d，R^19e和R^19f独立地选自：i)氢；ii)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自G³的取代基取代；iii)C_1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G³和/或Z³的取代基取代；或R^16a至R^16c和R^17a至R^17f，和/或R^18a至R^18c和R^19a至R^19f对中的任一对，可以连接在一起，与那些或其他相关原子一起，形成另外的3-至8-元环，其任选包含1-3个杂原子和/或1-3个双键，所述环任选被一个或多个选自G³和/或Z³的取代基取代；G³代表卤素，氰基，-N₃，-NO₂，-ONO₂或-A¹¹-R^20a；其中A¹¹代表单键或选自-C(O)A¹²-，-S-，-S(O)₂A¹³-，-N(R^21a)A¹⁴-或-OA¹⁵-的间隔基团，其中：A¹²代表单键，-O-，-N(R^21b)-或-C(O)-；A¹³代表单键，-O-或-N(R^21c)-；A¹⁴和A¹⁵独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R^21d)-，-C(O)O-，-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^21e)-；Z³代表＝O，＝S，＝NOR^20b，＝NS(O)₂N(R^21f)R^20c，＝NCN或＝C(H)NO₂；R^20a，R^20b，R^20c，R^21a，R^21b，R^21c，R^21d，R^21e和R^21f独立地选自：i)氢；ii)C_1-6烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自卤素，C_1-4烷基，-N(R^22a)R^23a，-OR^22b和＝O的取代基取代；和iii)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自卤素，C_1-4烷基(任选被一个或多个选自＝O，氟和氯的取代基取代)，-N(R^22c)R^23b和-OR^22d的取代基取代；或R^20a至R^20c和R^21a至R^21f中的任一对可以连接在一起，与那些或其他相关原子一起，形成另外的3-至8-元环，其任选包含1-3个杂原子和/或1或2个双键，所述环任选被一个或多个选自卤素，C_1-4烷基，-N(R^22e)R^23c，-OR^22f和＝O的取代基取代；L¹和L^1a独立地代表单键或-(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-；Q代表-C(R^y1)(R^y2)-，-C(O)-或-O-；R^y1和R^y2独立地代表H，F或X⁴；或R^y1和R^y2可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选包含杂原子，且所述环任选被一个或多个选自F，Cl，＝O和X⁵的取代基取代；L²和L³独立地代表单键或选自-(CH₂)_p-C(R^y3)(R^y4)-(CH₂)_q-A¹⁶-，-C(O)A¹⁷-，-S-，-SC(R^y3)(R^y4)-，-S(O)₂A¹⁸-，-N(R^w)A¹⁹-或-OA²⁰-的间隔基团，其中：A¹⁶代表单键，-O-，-N(R^w)-，-C(O)-，或-S(O)_m-；A¹⁷和A¹⁸独立地代表单键，-C(R^y3)(R^y4)-，-O-，或-N(R^w)；A¹⁹和A²⁰独立地代表单键，-C(R^y3)(R^y4)-，-C(O)-，-C(O)C(R^y3)(R^y4)-，-C(O)N(R^w)-，-C(O)O-，-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^w)-；p和q独立地代表0，1或2；m代表0，1或2；R^y3和R^y4独立地代表H，F或X⁶；或R^y3和R^y4可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选包含杂原子，且所述环任选被一个或多个选自F，Cl，＝O和X⁷的取代基取代；R^w代表H或X⁸；X⁴至X⁸独立地代表C_1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-CN，-N(R^24a)R^25a，-OR^24b，＝O，芳基和杂芳基(其最后两个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN，C_1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R^24c)R^25b和-OR^24d的取代基取代))，芳基或杂芳基(其最后两个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN，C_1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R^26a)R^26b和-OR^26c的取代基取代)；R^22a，R^22b，R^22c，R^22d，R^22e，R^22f，R^23a，R^23b，R^23c，R^24a，R^24b，R^24c，R^24d，R^25a，R^25b，R^26a，R^26b和R^26c独立地选自氢和C_1-4烷基，后者任选被一个或多个选自氟，-OH，-OCH₃，-OCH₂CH₃和/或＝O的取代基取代，或其药用盐或前药，条件是：当D₁，D₂和D₃均代表-C(H)＝；环A代表环(I)；E^a1，E^a2，E^a3，E^a4和E^a5分别代表-C(H)＝，-C(R^2b)＝，-C(R^2c)＝，-C(R^2d)＝和-C(H)＝；R^2d代表H；L¹和L^1a均代表单键；Y¹和Y^1a均代表-C(O)OR^9b；R^9b代表H：(A)R^2c代表-L³-Y³；R^2b代表-L^1a-Y^1a；L²和L³均代表-N(R^w)A¹⁹-；R^w代表H；A¹⁹代表-C(O)-，则Y²和Y³不同时代表1-萘基；(B)L²和L³均代表-C(O)A¹⁷-，A¹⁷代表-N(R^w)-；R^w代表H：(i)R^2b代表-L³-Y³；R^2c代表-L^1a-Y^1a时，则：(I)Y²和Y³不同时代表4-吡啶基，2-吡啶基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基；(II)Y²和Y³不同时代表在间位被G¹取代基取代的苯基，其中G¹是氯，和在对位被由G¹取代的甲基取代的苯基，其中G¹代表-A¹-R^16a；A¹代表单键，且R^16a代表杂环烷基，所述杂环烷基是2-异噁唑烷基，其在3-位被Z³基团取代，所述Z³基团是＝O且在4-位被2个G³基团取代，其中G³代表-A¹¹-R^20a，A¹¹是单键；且R^20a代表-CH₃；(ii)R^2c代表-L³-Y³；R^2b代表-L^1a-Y^1a时，则：(I)Y²和Y³不同时代表4-溴苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氨基苯基或3-硝基-4-羟基-苯基，或，Y²或Y³中的一种不代表4-溴苯基同时另一种代表未取代的苯基；(II)当Y²和Y³均代表被A取代的苯基时：(1)A代表G¹；G¹代表-A¹-R^16a：R^16a代表被G³取代的苯基；G³代表-A¹¹-R^20a；-A¹¹代表-N(R^21a)A¹⁴；A¹⁴代表-C(O)-；R^21a代表H；且R^20a代表在同一碳原子处同时被＝O和-OR^22b基团末端取代的烷基，其中R^22b是氢，同时：(a)A和G³均处于对位，且R^20a代表C₄烷基即-CH＝C(CH₃)₂或C₃烷基即-C(H)＝C(H)-CH₃(二者均在一个CH₃基团处被末端取代)时，则当A¹代表-OA⁵-时，则A⁵不代表单键；(b)A和G³均处于对位，且R^20a代表-CH＝C(CH₃)₂(在一个CH₃基团处被末端取代)，则当A¹代表-S(O)₂A³时，则A³不代表单键；(c)A和G³均处于间位，且R^20a代表-C(H)＝C(H)-CH₃(在CH₃基团处被末端取代)，则当A¹代表-S(O)₂A³时，则A³不代表单键；(2)A代表被G¹取代的甲基；G¹代表-A¹-R^16a，A¹代表单键，R^16a代表在对位被G³取代的苯基；G³代表-A¹¹-R^20a；-A¹¹代表-N(R^21a)A¹⁴；A¹⁴代表-C(O)-；R^21a代表H；且R^20a代表C₄烷基即-CH₂-C(＝CH₂)-CH₃或C₃烷基即-C(H)＝C(H)-CH₃，则最后2个烷基不同时在各自的-CH₃部分被＝O和-OR^22b基团末端取代，其中R^22b是氢。