[发明专利]作为治疗增殖性疾病的TTK/MPS1抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮

摘要

本发明涉及式(I)的化学化合物或其药学上可接受的盐，其具有对纺锤体检查点激酶(酪氨酸苏氨酸激酶(TTK)/单极纺锤体1(Mps1))的抑制活性，并因此将其抗肿瘤作用用于温血动物如人中。本发明还涉及制备所述化学化合物的方法，涉及含所述化合物的药用组合物，以及它们在制备用于治疗由TTK/Mps1介导的疾病的药物中的用途，所述药物或者单独使用或者与其它抗增殖剂联合使用。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中：R¹选自C_1-4烷基、环丙基、环丙基甲基和环丁基；其中所述环丙基可被甲基任选取代；且其中R¹可被一个或多个R⁵任选取代；m为0或1；R²选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、环戊烯基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基；其中R²可在碳上被一个或多个R⁶任选取代；且其中如果R²包含环-NH-部分，则氮可被R⁷任选取代；R³独立选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、甲硫基、乙硫基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、氨基和甲基磺酰基氧基；n为选自0-3的整数；其中R³的值可相同或不同；R⁴为-L-R⁸或R⁹；L选自亚乙炔基、亚乙烯基、环丙基和-X-C_1-2亚烷基-；其中X为直接键、-O-、-S-、-NH-、-OS(O)₂-、-N(CH₃)-或-N(CH₂R¹⁰)-；且其中L可在碳上被一个或多个氟任选取代；R⁵为氰基或氟；R⁶选自C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、N-(C_1-3烷基)氨基、N，N-(C_1-3烷基)₂氨基、羟基、氨基、氟和氰基；R⁷选自C_1-3烷基、环丙基、C_1-3烷酰基和C_1-3烷基磺酰基；R⁸和R¹⁰各自独立选自氯、溴、碘、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_2-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基氧基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、N-(C_1-6烷酰基)-N-(R¹¹)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)-N-(R¹²)氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、N-[(C_1-6烷基)磺酰基]-N-(R¹³)氨基、(N，N-(R¹⁴)(R¹⁵)氨磺酰基)-N-(R¹⁶)氨基、3，3-(R¹⁷)(R¹⁸)-1-(R¹⁹)脲基、碳环基-R²⁰-、杂环基-R²¹-和其中a为0-2的(C_1-6烷基)-S(O)_a-，其中R⁸和R¹⁰可在碳上被一个或多个R²²任选取代；且其中如果所述杂环基具有-NH-部分，则氮可被R²³任选取代；R⁹选自羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_3-6烷基、C_3-6链烯基、C_3-6炔基、C_3-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_3-6烷基硫基、C_2-6烷基磺酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基氧基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_2-6烷基)氨基、N，N-(C_2-6烷基)₂氨基、N-(C_1-6烷酰基)-N-(R²⁴)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)-N-(R²⁵)氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、N-[(C_1-6烷基)磺酰基]-N-(R²⁶)氨基、(N，N-(R²⁷)(R²⁸)氨磺酰基)-N-(R²⁹)氨基、3，3-(R³⁰)(R³¹)-1-(R³²)脲基、C_4-12碳环基-R³³-和杂环基-R³⁴-；其中R⁹可在碳上被一个或多个R³⁵任选取代，且其中如果所述杂环基具有-NH-部分，则氮可被R³⁶任选取代；R²²和R³⁵独立选自卤代、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基氧基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、N-(C_1-6烷酰基)-N-(R³⁷)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)-N-(R³⁸)氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、N-[(C_1-6烷基)磺酰基]-N-(R³⁹)氨基、(N，N-(R⁴⁰)(R⁴¹)氨磺酰基)-N-(R⁴²)氨基、3，3-(R⁴³)(R⁴⁴)-1-(R⁴⁵)脲基、碳环基-R⁴⁶-、杂环基-R⁴⁷-和其中a为0-2的(C_1-6烷基)-S(O)_a-；其中R²²和R³⁵可在碳上被一个或多个R⁴⁸任选取代；且其中如果所述杂环基具有-NH-部分，则氮可被R⁴⁹任选取代；R²³和R³⁶独立选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷酰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、碳环基-R⁵⁰-、杂环基-R⁵¹-和其中a为1或2的(C_1-6烷基)-S(O)_a-；其中R²³和R³⁶可在碳上独立地被一个或多个R⁵²任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被R⁵³任选取代；R²⁰和R²¹各自独立选自直接键、-O-、-N(R⁵⁴)-、-C(O)-、-N(R⁵⁵)C(O)-、-C(O)N(R⁵⁶)-、-SO₂N(R⁵⁷)-、-N(R⁵⁸)-C(O)-N(R⁵⁹)-、-OS(O)₂-、-S(O)₂O-、-N(R⁶⁰)S(O)₂N(R⁶¹)-、-N(R⁶²)SO₂-和其中a为0-2的-S(O)_a-；R³³和R³⁴各自独立选自直接键、-O-、-N(R⁶³)-、-C(O)-、-N(R⁶⁴)C(O)-、-C(O)N(R⁶⁵)-、-SO₂N(R⁶⁶)-、-N(R⁶⁷)-C(O)-N(R⁶⁸)-、-OS(O)₂-、-S(O)₂O-、-N(R⁶⁹)S(O)₂N(R⁷⁰)-、-N(R⁷¹)SO₂-和其中a为0-2的-S(O)_a-；R⁴⁶和R⁴⁷各自独立选自直接键、-O-、-N(R⁷²)-、-C(O)-、-N(R⁷³)C(O)-、-C(O)N(R⁷⁴)-、-SO₂N(R⁷⁵)-、-N(R⁷⁶)-C(O)-N(R⁷⁷)-、-OS(O)₂-、-S(O)₂O-、-N(R⁷⁸)S(O)₂N(R⁷⁹)-、-N(R⁸⁰)SO₂-和其中a为0-2的-S(O)_a-；R⁵⁰和R⁵¹各自独立选自直接键、-C(O)-、-N(R⁸¹)C(O)-、-N(R⁸²)SO₂-、-O-C(O)-和其中a为1或2的-S(O)_a-；R⁴⁸和R⁵²各自独立选自氟、氯、氰基、硝基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲酰基氨基、N-乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基、乙基磺酰基氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基；R⁴⁹和R⁵³各自独立选自C^1-6烷基、C^3-6环烷基、C^1-6烷酰基、C^1-6烷基磺酰基、C^1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C^1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C^1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²各自独立为氢或选自C_1-3烷基和环丙基的基团，其中所述基团可在碳上被一个或多个R²²任选取代；R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰和R⁷¹各自独立为氢或选自C_1-3烷基和环丙基的基团，其中所述基团可在碳上被一个或多个R³⁵任选取代；R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹和R⁸⁰各自独立为氢或选自C_1-3烷基和环丙基的基团，其中所述基团可在碳上被一个或多个R⁴⁸任选取代；R⁸¹和R⁸²各自独立为氢或选自C_1-3烷基和环丙基的基团，其中所述基团可在碳上被一个或多个R⁵²任选取代；其中式(I)化合物不为：2-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-戊-3-基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-戊-3-基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；或其药学上可接受的盐。