[发明专利]蛋白酪氨酸激酶活性的抑制

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其抑制蛋白酪氨酸激酶活性的用途。在式(I)中，如所示基团M为噻吩并[3，2-b]吡啶基且基团D为环或环体系，且基团Z、Ar和G如本文定义。本发明尤其涉及下述化合物，其抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导。本发明还提供了组合物和治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症的方法，和治疗眼病的方法，包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR)。

主权项

1.式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体：其中：D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1-5个独立选择的R³⁸取代；M为任选取代的稠合杂环基团；Z选自共价键、-O-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-S(O)_0-2-、-CH₂-、-N(R⁵)-、-N(R⁵)-CH₂-和-CH₂-N(R⁵)-；Ar为5-7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香环体系，每个任选被0-4个R²基团取代；且G为基团B-L-T，其中B选自不存在、-N(R¹³)-、-N(SO₂R¹³)-、-O-、-S(O)_0-2和-C(＝O)-；L选自不存在、-C(＝S)N(R¹³)-、-C(＝NR¹⁴)N(R¹³)-、-SO₂N(R¹³)-、-SO₂-、-C(＝O)N(R¹³)-、-N(R¹³)-、-C(＝O)C_1-2烷基-N(R¹³)-、-N(R¹³)C_1-2烷基-C(＝O)-、-C(＝O)C_0-1烷基-C(＝O)N(R¹³)-、-C_0-4亚烷基、-C(＝O)C_0-1烷基-C(＝O)OR³-、-C(＝NR¹⁴)-C_0-1烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)C_0-1烷基-C(＝O)-和任选取代的含1-3个包括至少一个氮的环杂原子的4-6元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且T选自-H、-R¹³、-C_0-5烷基、-C_0-5烷基-Q、-O-C_0-5烷基-Q、-C_0-5烷基-O-Q、-N(R¹³)-C_0-5烷基-Q、-C_0-5烷基-SO₂-C_0-5烷基-Q、-C(＝O)-C_0-5烷基-Q、-C(＝S)-C_0-5-烷基-Q、-C(＝NR¹⁴)-C_0-5-烷基-Q、-C_0-5烷基-N(R¹³)-Q、-C(＝O)-N(R¹³)-C_0-5烷基-Q、-C(＝S)-N(R¹³)-C_0-5烷基-Q、-C(＝NR¹⁴)-N(R¹³)-C_0-5烷基-Q、-(C_0-5烷基-C(O))_0-1-C_0-5烷基-Q，其中每个C_0-5烷基任选被取代；或G为基团或G选自：其中每个R³⁸独立地选自卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-C(O)NR³⁶R³⁹、-C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶、-C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶、-(CH₂)_nP(＝O)(C₁-C₆烷基)₂、-(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(＝O)(C₁-C₆烷基)₂、-NR¹³C(X¹)NR¹³-芳基P(＝O)(C₁-C₆烷基)₂和-NR¹³C(X¹)NR¹³-杂芳基P(＝O)(C₁-C₆烷基)₂、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iSO_(0-2)(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_j(CH₂)_jR⁹⁹、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jR¹⁰⁰，其中每个j为独立地选自0-4的整数，n为0-6的整数，x为1-6的整数，每个i为独立地选自1-3的整数，且上述R³⁸基团的-(CH₂)_i-和-(CH₂)_n-基团任选被取代，且任选地包括碳-碳双键或叁键，其中n为2-6的整数；R³⁶选自H、-OH、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_n(5-10元杂环基)和-(CH₂)_nA⁴R³⁷，其中每个n为独立地选自0-6的整数，A⁴选自O、S、SO、SO₂，且上述R³⁶基团的烷基、环烷基、芳基和杂环基基团任选被取代，条件是当R³⁶和R³⁹均连接于相同的氮时，则R³⁶和R³⁹不都是直接通过氧与氮相连；每个R³⁷和R⁴¹独立地选自H、-O-C₁-C₆烷基、-O-C₃-C₁₀环烷基、-O-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、-O-(CH₂)_n(5-10元杂环基)、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₂-C₆烯基、任选取代的C₂-C₆炔基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的-O-(CH₂)_nA⁴-C₁-C₆烷基、任选取代的-O-(CH₂)_nA⁴-C₂-C₆烯基、任选取代的-O-(CH₂)_nA⁴-C₂-C₆炔基和任选取代的-O-(CH₂)_nA⁴-C₃-C₁₀环烷基；R³⁹选自H、-OH、C₁-C₆烷基、-C(O)-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-C(O)-O-C₁-C₆烷基-芳基和用于保护仲氨基团的保护基，条件是当R³⁶和R³⁹均连接于相同的氮时，则R³⁶和R³⁹不都是直接通过氧与氮相连；每个R⁴⁰独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₃-C₁₀环烷基和-(CH₂)_n(5-10元杂环基)，其中n为0-6的整数；R⁹⁹在每种情况下独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO₂、-NH₂、-OR³、-NR³R⁴、-S(O)_0-2R³、-S(O)₂NR³R³、-C(O)OR³、-C(O)NR³R³、-N(R³)SO₂R³、-N(R³)C(O)R³、-N(R³)CO₂R³、P(＝O)(OH)₂、-P(＝O)(C₁-C₆烷基)₂、-SO₃H-C(O)R³、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、-O(CH₂)_0-6芳基、-O(CH₂)_0-6杂芳基、-(CH₂)_0-5(芳基)、-(CH₂)_0-5(杂芳基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-CH₂(CH₂)_0-4-T²，其中所述芳基、杂芳基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基任选被取代；R¹⁰⁰为12-24元任选取代的含4-8个氧原子的杂脂肪环大环；R⁵选自H、任选取代的(C₁-C₅)酰基和C₁-C₆烷基-O-C(O)，其中C₁-C₆烷基任选被取代；R²在每种情况下独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO₂、-NH₂、-OR³、-NR³R⁴、-S(O)_0-2R³、-S(O)₂NR³R³、-C(O)OR³、-C(O)NR³R³、-N(R³)SO₂R³、-N(R³)C(O)R³、-N(R³)CO₂R³、-C(O)R³、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、-O(CH₂)_0-6芳基、-O(CH₂)_0-6杂芳基、-(CH₂)_0-5(芳基)、-(CH₂)_0-5(杂芳基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-CH₂(CH₂)_0-4-T²，其中所述芳基、杂芳基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基任选被取代；T²选自-OH、-OMe、-OEt、-NH₂、-NHMe、-NMe₂、-NHEt和-NEt₂；每个R³独立地选自-H和R⁴；R⁴选自(C₁-C₆)烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基和低级杂环基烷基，每个任选被取代，或R³和R⁴与和它们相连的共同的氮一起形成任选取代的5-7元杂环基，所述任选取代的5-7元杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子；每个R¹³独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO₂、-NH₂、-OR³、-NR³R⁴、-S(O)_0-2R³、-S(O)₂NR³R³、-C(O)OR³、-C(O)NR³R³、-N(R³)SO₂R³、-N(R³)C(O)R³、-N(R³)CO₂R³、-C(O)R³、-C(O)SR³、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、-O(CH₂)_0-6芳基、-O(CH₂)_0-6杂芳基、-(CH₂)_0-5(芳基)、-(CH₂)_0-5(杂芳基)、-(CH₂)_0-5(环烷基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-CH₂(CH₂)_0-4-T²、任选取代的C_1-4烷基羰基，和饱和或不饱和的3-7元碳环或杂环基团，其中所述芳基、杂芳基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基任选被取代；2个R¹³与和它们相连的一个或多个原子一起可组合形成任选被1-4个R⁶⁰取代的杂脂肪环，其中所述杂脂肪环可具有最多4个环杂原子，且所述杂脂肪环可具有与其稠合的芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被额外的1-4个R⁶⁰取代；R¹⁴选自基团-H、-NO₂、-NH₂、-N(R³)R⁴、-CN、-OR³、任选取代的(C₁-C₆)烷基、任选取代的杂脂肪环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂脂肪环，R⁶⁰选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO₂、-NH₂、-OR³、-NR³R⁴、-S(O)_0-2R³、-SO₂NR³R³、-CO₂R³、-C(O)NR³R³、-N(R³)SO₂R³、-N(R³)C(O)R³、-N(R³)CO₂R³、-C(O)R³、任选取代的(C₁-C₆)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的芳基烷基；或2个R⁶⁰，当与非芳香碳相连时，可以为氧代基团；Q为C₁-C₆烷基或3-10元环体系，任选被0-4个R²⁰取代；每个R²⁰独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-O-三卤代甲基、氧代基团、-CN、-NO₂、-NH₂、-OR³、-OCF₃、-NR³R⁴、-S(O)_0-2R³、-S(O)₂NR³R³、-C(O)OR³、-C(O)NR³R³、-N(R³)SO₂R³、-N(R³)C(O)R³、-N(R³)C(O)OR³、-C(O)R³、-C(O)SR³、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、-O(CH₂)_0-6芳基、-O(CH₂)_0-6杂芳基、-(CH₂)_0-5(芳基)、-(CH₂)_0-5(杂芳基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-CH₂(CH₂)_0-4-T²、任选取代的C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基、任选被C_1-4烷基取代的氨基，其中该C_1-4烷基任选被C_1-4烷氧基取代，和饱和或不饱和的3-7元碳环或杂环基团，且其中所述芳基、杂芳基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基任选被取代；L¹选自O、S和N(R¹⁴)；L²选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、＞C＝N(C₁-C₆烷基)和-CH₂-；L³选自-CH-、-C(C₁-C₆烷基)-和N；L⁴选自-CH-和N；n1为0-5的整数；每个X独立地选自O、S、NH、N-烷基、N-OH、N-O-烷基和NCN；R¹¹和R¹²独立地选自H、C₁-C₆烷基、卤素、氰基和硝基，其中所述烷基任选被取代；或R¹¹和R¹²与和它们相连的原子一起形成C₃-C₇环烷基；E选自O、S、-CH₂-、-CH(C₁-C₆烷基)、-N(H)-、-N(C₁-C₆烷基)-、-CH₂N(H)-和-N(H)CH₂-；R^11a和R^12a独立地选自H、卤素、-OH、未取代的-O-(C₁-C₆烷基)、取代的-O-(C₁-C₆烷基)、未取代的-O-(环烷基)、取代的-O-(环烷基)、未取代的-NH(C₁-C₆烷基)、取代的-NH(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-SH、未取代的-S-(C₁-C₆烷基)、取代的-S-(C₁-C₆烷基)、未取代的C₁-C₆烷基和取代的C₁-C₆烷基；或R^11a和R^12a与和它们相连的原子一起形成C₃-C₇环体系，其中所述环体系任选被取代；每个R^13a独立地选自H、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、环烷基、取代的环烷基、OH、未取代的-O-(C₁-C₆烷基)、取代的-O-(C₁-C₆烷基)；或R^12a和R^13a与和它们相连的原子一起任选形成4-8元环烷基或杂环体系，该环体系任选被取代；R^14a、R^15a、R^16a和R^17a独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-O-三卤代甲基、-CN、-NO₂、-NH₂、-OR³、-OCF₃、-NR³R⁴、-S(O)_0-2R³、-S(O)₂NR³R³、-C(O)OR³、-C(O)NR³R³、-N(R³)SO₂R³、-N(R³)C(O)R³、-N(R³)C(O)OR³、-C(O)R³、-C(O)SR³、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、-O(CH₂)_n芳基、-O(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_0-5(芳基)、-(CH₂)_0-5(杂芳基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-CH₂(CH₂)_0-4-T²、任选取代的C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基、任选被C_1-4烷基取代的氨基，其中该C_1-4烷基任选被C_1-4烷氧基取代，和饱和或不饱和的3-7元碳环或杂环基团，其中n为0-6的整数，且所述芳基、杂芳基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基任选被取代；或R^13a和R^14a与和它们相连的原子一起任选形成4-8元环烷基或杂环体系，该环体系任选被取代；R^18a和R^19a独立地选自H、OH、卤素、NO₂、未取代的-O-(C₁-C₆烷基)、取代的-O-(C₁-C₆烷基)、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CN、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、部分氟化的C₁-C₆烷基、全氟化的C₁-C₆烷基、杂烷基、取代的杂烷基和-SO₂(C₁-C₆烷基)；或R^18a和R^19a与和它们相连的原子一起形成3-6元环烷基或杂环基，每个任选被1-4个卤素取代；W选自H、烷基、烯基、炔基、-(CH₂)_0-5(5-10元环烷基)、-(CH₂)_0-5(芳基)、-(CH₂)_0-5(杂环)和-(CH₂)_0-5(杂芳基)，每个任选被取代；且为单键或双键；当为双键时，X¹选自O、S、CH₂、N-CN、N-O-烷基、NH和N(C₁-C₆烷基)，或当为单键时，X¹选自H、卤素、三卤代烷基、烷基、烯基、炔基、CN、烷氧基、NH(烷基)和烷基-硫基；L^a和L^1a独立地选自-CH-、N、-C(卤素)-和-C(C₁-C₆烷基)-；L^2a和L^3a独立地选自CH、CH₂、N、O和S；L^4a选自不存在、CH、CH₂、N、O和S；且基团为芳香或非-芳香的，条件是2个O不彼此相邻；K和K¹独立地选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NCN)-和-C(R^18aR^19a)-；U选自O、S、SO₂、NH和N(C₁-C₆烷基)，其中所述C₁-C₆烷基任选被选自下述的取代基取代：-OH、-烷氧基、氨基、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、U¹为选自下列的环体系：环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；E¹选自-N(H)-、-N(C₁-C₆烷基)-、-CH₂N(H)-和-N(H)CH₂-；E²选自-N(H)-、-N(C₁-C₆烷基)-、-CH₂N(H)-和-N(H)CH₂-；X²选自O、S、NH、NOH、NOMe、NOEt和NCN；且n₂为0、1、2、3或4。