[发明专利]胰岛素衍生物

摘要

本发明涉及在生理pH值下可溶的且具有延长作用特性的新型人胰岛素衍生物。本发明还涉及含有这类衍生物的药物组合物，和涉及应用本发明的胰岛素衍生物治疗糖尿病和高血糖症的方法。

主权项

1.具有下式的胰岛素衍生物其中Ins是母体胰岛素部分和Q₁-Q₂-[CH₂]_n-X₁-[CH₂]_n-Q₃-[CH₂]_n-X₂-[CH₂]_n-Q₄-[CH₂]_n-X₃-[CH₂]_n-Q₅-[CH₂]_n-Z是取代基，且其中Ins经由Ins的B链N-末端氨基酸残基的α-氨基或者Ins的A或B链中存在的Lys残基上的ε-氨基与该取代基的Q₁或Q₂中的CO基之间的酰胺键连接到该取代基上；各个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；Q₁为：·氨基酸残基，该残基用其羧酸基团与Ins的B链N-末端氨基酸残基的α-氨基一起或与Ins的A或B链中存在的Lys残基上的ε-氨基一起形成酰胺基团，或者·由如上所述的经由酰胺键连接在一起的二、三或四个α-氨基酸残基组成的链，该链-经由酰胺键-连接在Ins的B链N-末端氨基酸残基的α-氨基上或连接在Ins的A或B链中存在的Lys残基上的ε-氨基上，或者·键Q₂为：·-CO-(CH₂)_p-NR¹-(CH₂)_p-，其中各个p独立地为1、2、3、4、5、或6；和其中R¹可为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃；其中n＝1-6，和其中R¹和R²可各自独立地为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃其中n＝1-6，和其中R¹和R²可各自独立地为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃·-CO-(CH₂)_p-Ar-(CH₂)_p-，其中Ar可为亚芳基或杂亚芳基，其被至少一个选自-NR¹R²、-(CH₂)_P-NR¹R²-的基团取代，和Ar也可以被一个或两个选自-CH₃、-(CH₂)_1-6-CH₃的基团取代，其中各个p独立地为1、2、3、4、5、或6；且其中R¹和R²可各自独立地为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃；其中n＝1-6，和其中R¹和R²可各自独立地为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃·键Q₃、Q₄、和Q₅可各自独立地为·-(CH₂)_m-，其中m是6到32的整数；·二价烃链，其包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使链中碳原子总数达到4～32个的多个-CH₂-基团；·-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-NH-CO)-；·-(CO-(CR⁵R⁶)_1-6-CO-NH)_1-4-，其中R⁵可独立地为H、-CH₃、-(CH₂)_1-6CH₃或-CONH₂和R⁶可独立地为H、-CH₃、-(CH₂)_1-6CH₃；·-CO-(CH₂)_0-3-Ar-(CH₂)_0-3-，其中Ar可为亚芳基或杂亚芳基，其可以被一个或两个选自-CH₃、-(CH₂)_1-6-CH₃、-NR¹R²、-CONR¹R²或-SO₂NR¹R²的基团取代，其中R¹和R²可各自独立地为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃；·(CH₂CH₂O)_y-；(CH₂CH₂CH₂O)_y-；(CH₂CH₂CH₂CH₂O)_y-；(CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂O)_y-或(CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂O)_y-；-(CH₂OCH₂)_y-，其中y为1-20；·亚芳基或杂亚芳基，其可以被一个或两个选自-CH₃、-(CH₂)_1-6-CH₃、-CONR¹R²或-SO₂NR¹R²的基团取代，其中R¹和R²可各自独立地为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃；或·式-(CH₂)_s-Y₁-(Ar)_v1-Y₂-(CH₂)_w-Y₃-(Ar)_v2-Y₄-(CH₂)_t-Y₅-(Ar)_v3-Y₆-(CH₂)_Z-的链，其中Ar如上所定义，Y₁-Y₆可各自独立地为O、S、S＝O、SO₂或键；其中s、w、t和z各自独立地为0或1到10的整数，以使s、w、t和z的总和为4～30，并且v₁、v₂和v₃可各自独立为0或1，条件是Y₁-Y₆彼此不相连和不存在结构-O-(CH₂)₁-O-；或·键；条件是Q₃-Q₅中的至少一个不为键；X₁、X₂和X₃各自独立地为·O；·-C＝O；·键；·NCOR¹，其中R¹可为H、-CH₃或-(CH₂)_1-6-CH₃；或其中R是氢、C_1-3-烷基、C_2-3-链烯基或C_2-3-炔基；条件是-X₁、X₂和X₃不接在Z上，和-当X₁、X₂和X₃为O时，则X₁、X₂和X₃不能直接连接到Q₃、Q₄、和Q₅中的O上和Z为：-COOH；-CO-Asp；-CO-Glu；-CO-Gly；-CO-Sar；-CH(COOH)₂；-N(CH₂COOH)₂；-SO₃H-OSO₃H-OPO3H₂-PO₃H₂-四唑-5-基-0-W₁或-W₁其中W₁是亚芳基或亚杂芳基，其可以被一个或两个选自四唑-5-基、-COOH、-SO₃H、-(CH₂)_1-6-SO₃H、-(CH₂)_1-6-O-PO₃H₂、-CONR³R⁴或-SO₂NR³R⁴的基团所取代，其中R³和R⁴可各自独立地为H、-(CH₂)_1-6-SO₃H或-(CH₂)_1-6-O-PO₃H₂；及其任意Zn²⁺复合物，条件是取代基中存在至少一个胺或正电荷氨基酸。