[发明专利]非核苷逆转录酶抑制剂

摘要

式I的杂芳族化合物，其为HIV逆转录酶抑制剂，其中环A为：(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)、(ii-d)或(ii-e)，和其中n、L、M、U、X、Y、Z、R^E、R^F、R¹、R^2A、R^2B、R^2C、R³、R⁸、R⁹和R¹⁰如本文中所定义。式I化合物和它们的药学上可接受的盐和前药可以用于抑制HIV逆转录酶，预防和治疗HIV感染，和预防、延迟AIDS的发作或者发展和治疗AIDS。所述化合物和它们的盐和前药可以用作药物组合物中的组分，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或者疫苗联合使用。

主权项

1.式I化合物：或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：环A为：其中星号(^*)表示环A与L的连结点；R¹为AryA，CycA或者HetA；CycA为碳环基，其为C_3-8环烷基、C_5-8环烯基或者其中一个环与另一个环稠合或者桥接的C_7-12二环饱和或者不饱和的非芳香环系统；其中所述碳环基任选被总共1～6个取代基取代，其中：(i)0～6个取代基各自独立地为：(1)卤素，(2)CN，(3)C_1-6烷基，(4)OH，(5)O-C_1-6烷基，(6)C_1-6卤代烷基，(7)O-C_1-6卤代烷基，(8)C_1-6链烯基，或者(9)被CN取代的C_1-6链烯基，和(ii)0～2个取代基各自独立地为：(1)CycQ，(2)AryQ，(3)HetQ，(4)HetR，(5)J-CycQ，(6)J-AryQ，(7)J-HetQ，(8)J-HetR，(9)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_1-6烷基，(10)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_2-6链烯基，或者(11)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_2-6炔基；AryA为任选被总共1～8个取代基取代的芳基，其中：(i)0～8个取代基各自独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6卤代烷基，(3)被1～3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(4)C_2-6链烯基，(5)被1～3个取代基取代的C_2-6链烯基，所述取代基各自独立地为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(6)C_2-6炔基，(7)被1～3个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立地为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(8)O-C_1-6烷基，(9)O-C_1-6卤代烷基，(10)OH；(11)卤素，(12)CN，(13)NO₂，(14)N(R^A)R^B，(15)C(O)N(R^A)R^B，(16)C(O)R^A，(17)C(O)-C_1-6卤代烷基，(18)C(O)OR^A，(19)OC(O)N(R^A)R^B，(20)SR^A，(21)S(O)R^A，(22)S(O)₂R^A，(23)S(O)₂N(R^A)R^B，(24)N(R^A)S(O)₂R^B，(25)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(26)N(R^A)C(O)R^B，(27)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(28)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或者(29)N(R^A)CO₂R^B，和(ii)0～2个取代基各自独立地为：(1)CycQ，(2)AryQ，(3)HetQ，(4)HetR，(5)J-CycQ，(6)J-AryQ，(7)J-HetQ，(8)J-HetR，(9)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_1-6烷基，(10)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_2-6链烯基，或者(11)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_2-6炔基；HetA为任选被总共1～8个取代基取代的杂环基，其中：(i)被0～8个取代基各自独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6卤代烷基，其任选被O-C_1-6烷基、C(O)R^A、CO₂R^A、C(O)N(R^A)R^B、SR^A、S(O)R^A或者SO₂R^A取代，(3)被1～3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基分别为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(4)C_2-6链烯基，(5)被1～3个取代基取代的C_2-6链烯基，所述取代基各自独立地为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(6)C_2-6炔基，(7)被1～3个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立地为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(8)O-C_1-6烷基，(9)O-C_1-6卤代烷基，(10)OH，(11)氧代，(12)卤素，(13)CN，(14)NO₂，(15)N(R^A)R^B，(16)C(O)N(R^A)R^B，(17)C(O)R^A，(18)C(O)-C_1-6卤代烷基，(19)C(O)OR^A，(20)OC(O)N(R^A)R^B，(21)SR^A，(22)S(O)R^A，(23)S(O)₂R^A，(24)S(O)₂N(R^A)R^B，(25)N(R^A)S(O)₂R^B，(26)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(27)N(R^A)C(O)R^B，(28)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(29)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或者(30)N(R^A)CO₂R^B，和(ii)0～2个取代基各自独立地为：(1)CycQ，(2)AryQ，(3)HetQ，(4)HetR，(5)J-CycQ，(6)J-AryQ，(7)J-HetQ，(8)J-HetR，(9)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_1-6烷基，(10)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_2-6链烯基，或者(11)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或者J-HetR取代的C_2-6炔基；每个CycQ独立地为C_3-8环烷基或者C_5-8环烯基，其中环烷基或者环烯基任选被1～4个取代基取代，所述取代基各自独立地为卤素、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或者O-C_1-6卤代烷基；每个AryQ独立地为苯基或者萘基，其中苯基或者萘基任选被1～5个取代基取代，所述取代基各自独立地为卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或者SO₂N(R^A)C(O)R^B；每个HetQ独立地为任选被1～4个取代基取代的杂芳基，所述取代基各自独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)CO₂R^B；每个HetR独立地为4-～7-元饱和或者不饱和的非芳香杂环，其含有至少一个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，和其中所述饱和或者不饱和杂环任选被1～4个取代基取代，所述取代基各自独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、氧代、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A或者SO₂R^A；每个J独立地为：(i)O，(ii)S，(iii)S(O)，(iv)S(O)₂，(v)O-C_1-6亚烷基，(vi)S-C_1-6亚烷基，(vii)S(O)-C_1-6亚烷基，(viii)S(O)₂-C_1-6亚烷基，(ix)N(R^A)，或者(x)N(R^A)-C_1-6亚烷基；R^2A、R^2B和R^2C各自独立地为：(1)H，(2)C_1-6烷基，(3)C_1-6卤代烷基，(4)被1～3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(5)O-C_1-6烷基，其中烷基任选被OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A或者S(O)₂N(R^A)R^B取代，(6)O-C_1-6卤代烷基，(7)卤素，(8)CN，(9)NO₂，(10)N(R^A)R^B，(11)C(O)N(R^A)R^B，(12)C(O)R^A，(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，(14)C(O)OR^A，(15)OC(O)R^A，(16)OC(O)N(R^A)R^B，(17)SR^A，(18)S(O)R^A(19)S(O)₂R^A，(20)S(O)₂N(R^A)R^B，(21)N(R^A)S(O)₂R^B，(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(23)N(R^A)C(O)R^B，(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，(26)N(R^A)CO₂R^B，(27)N(R^C)R^D，(28)C(O)N(R^C)R^D，(29)OC(O)N(R^C)R^D，(30)S(O)₂N(R^C)R^D，(31)N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D，(32)N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，(33)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D，(34)C_3-8环烷基，或者(35)O-C_3-8环烷基；R³为OH或者独立地具有与R^2A相同的定义；X为N或者C(R^E)；Y为N或者C(R^F)，条件是X和Y之一为N或者X和Y两者都是N；R^E为H、C_1-6烷基、卤素、CN或者C_1-6氟代烷基；R^F为H、C_1-6烷基、卤素、CN或者C_1-6氟代烷基；U为：(1)O，(2)S，(3)S(O)，(4)S(O)₂，(5)CH₂，(6)CH(CH₃)，或者(7)C(CH₃)₂；L为：(1)使环A直接连接M的单键，(2)O，(3)N(R^A)，(4)S，(5)S(O)，(6)S(O)₂，(7)CH₂，(8)CH(CH₃)，或者(9)C(CH₃)₂；M为CH₂、CH(CH₃)、C(CH₃)₂、CH(OH)或者C(O)N(R^A)；Z为G¹、G²、G³或者G⁴；G¹为：G²是：G³是：G⁴是：和条件是：(a)当Z为G²或者G³和环A为ii-a或者ii-b或者ii-d或者ii-e时，则L为使环A直接连接M的单键、CH₂、CH(CH₃)或者C(CH₃)₂；和M为CH₂、CH(CH₃)、C(CH₃)₂或者CH(OH)；(b)当Z为G²或者G³和环A为ii-c时，则L为CH₂、CH(CH₃)或者C(CH₃)₂；和M为CH₂、CH(CH₃)、C(CH₃)₂或者CH(OH)；(c)当Z为G¹和环A为ii-c时，则L为使环A直接连接M的单键、CH₂、CH(CH₃)或者C(CH₃)₂；和M为CH₂、CH(CH₃)、C(CH₃)₂或者CH(OH)；和(d)当Z为G⁴时，则环A为ii-c；L为CH₂、CH(CH₃)或者C(CH₃)₂；和M为C(O)N(R^A)；R⁴和R⁵各自独立地为：(1)H，(2)C_1-6烷基，(3)C_1-6卤代烷基，(4)被OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B取代的C_1-6烷基，(5)O-C_1-6烷基，其中烷基任选被OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A或者S(O)₂N(R^A)R^B取代，(6)O-C_1-6卤代烷基，(7)卤素，(8)CN，(9)NO₂，(10)N(R^A)R^B，(11)C(O)N(R^A)R^B，(12)C(O)R^A，(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，(14)C(O)OR^A，(15)OC(O)R^A，(16)OC(O)N(R^A)R^B，(17)SR^A，(18)S(O)R^A，(19)S(O)₂R^A，(20)S(O)₂N(R^A)R^B，(21)N(R^A)S(O)₂R^B，(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(23)N(R^A)C(O)R^B，(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，(26)N(R^A)CO₂R^B，(27)N(R^C)R^D，(28)C(O)N(R^C)R^D，(29)OC(O)N(R^C)R^D，(30)S(O)₂N(R^C)R^D，(31)N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D，(32)N(R^A)C(O)N(R^C)R^D(33)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D，(34)C_3-8环烷基，(35)O-C_3-8环烷基，(36)OH，或者(37)咪唑基；R⁶为H、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、N(R^A)R^B或者N(R^C)R^D；R⁷和R^7”各自独立地为H或者C_1-6烷基；R⁸为H或者C_1-6烷基；每个R⁹为H或者C_1-6烷基；每个R¹⁰为H或者C_1-6烷基；n是等于1或者2的整数；AryB独立地具有与AryA相同的定义；HetB为任选被1～6个取代基取代的杂芳基，所述取代基各自独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6卤代烷基，其任选被O-C_1-6烷基、C(O)R^A、CO₂R^A、C(O)N(R^A)R^B、SR^A、S(O)R^A或者SO₂R^A取代，(3)被1～3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基分别为OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或者N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6卤代烷基，(6)OH，(7)卤素，(8)CN，(9)NO₂，(10)N(R^A)R^B，(11)C(O)N(R^A)R^B，(12)C(O)R^A，(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，(14)C(O)OR^A，(15)OC(O)N(R^A)R^B，(16)SR^A，(17)S(O)R^A，(18)S(O)₂R^A，(19)S(O)₂N(R^A)R^B，(20)N(R^A)S(O)₂R^B，(21)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(22)N(R^A)C(O)R^B，(23)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(24)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或(25)N(R^A)CO₂R^B，(26)N(R^C)R^D，(27)C(O)N(R^C)R^D，(28)OC(O)N(R^C)R^D，(29)S(O)₂N(R^C)R^D，(30)N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D，(31)N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，(32)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D，(33)C_3-8环烷基，或者(34)O-C_3-8环烷基；每个芳基独立地为(i)苯基，(ii)其中至少一个环是芳香族的9-或者10-元二环稠合碳环系统，或者(iii)其中至少一个环是芳香族的11-～14-元三环稠合碳环系统；每个杂环基独立地为(i)4-～8-元饱和或者不饱和单环，(ii)7-～12-元二环系统，或者(iii)10-～18-元三环系统，其中(ii)或者(iii)中的每个环独立地与其他环或诸环稠合或者桥接，和每个环为饱和或者不饱和的；其中所述单环含有1～4个杂原子和平衡数量的碳原子；二环系统或者三环系统含有1～8个杂原子和平衡数量的碳原子，其中一个或者多个环含有一个或者多个杂原子；其中杂原子选自N、O和S；和其中任何一个或者多个氮和硫杂原子任选被氧化，和任何一个或者多个氮杂原子任选被季氮化；每个杂芳基独立地为(i)含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳族环，其中每个N任选呈氧化物的形式，或者(ii)含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的9-或者10-元杂二环稠环系统，其中一个或者两个环含有一个或者多个杂原子，至少一个环为芳香族的，每个N任选呈氧化物的形式，和非芳香族的环中的每个S任选为S(O)或者S(O)₂；每个R^A独立地为H或者C_1-6烷基；每个R^B独立地为H或者C_1-6烷基；每个R^C独立地为H或者C_1-6烷基；每个R^D独立地为H或者C_1-6烷基；或者可供选择地每对R^C和R^D与它们两者都连接的氮合起来形成4-～7-元饱和或者单不饱和环，该环除了R^C和R^D连接的N之外，任选还含有杂原子，其中另外的杂原子选自N、O和S；其中所述环任选被1或者2个取代基取代，所述取代基各自独立地为C_1-6烷基、C(O)R^A、C(O)OR^A、C(O)N(R^A)R^B或者S(O)₂R^A；和其中环中任选的S任选为S(O)或者S(O)₂的形式；和条件是：(A)式I化合物不是1-[(3-甲基-4-苯氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑，和(B)式I化合物不是6-甲基-6’-苯氧基-2，2’-亚甲基联吡啶。