[发明专利]MDM2与P53间相互作用的抑制剂

摘要

本发明提供式(I)的化合物，其作为p53-MDM2相互作用的抑制剂的用途，以及包含所述化合物的药物组合物：其中n、m、p、s、t、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R²⁰、X、Y、Q和Z具有经定义的含义。

主权项

1.式(I)化合物；包括任何其立体化学异构体形式；其N-氧化物形式；其加成盐或其溶剂合物，其中m为0、1或2，且当m为0，则意指直接的键；n为0、1、2或3，且当n为0，则意指直接的键；p为0或1，且当p为0，则意指直接的键；s为0或1，且当s为0，则意指直接的键；t为0或1，且当t为0，则意指直接的键；X为C(＝O)或CHR⁸，其中R⁸选自氢；C_1-6烷基；C_3-7环烷基；-C(＝O)-NR¹⁷R¹⁸；羧基；芳基C_1-6烷氧基羰基；杂芳基；杂芳基羰基；杂芳基C_1-6烷氧基羰基；哌嗪基羰基；吡咯烷基；哌啶基羰基；C_1-6烷氧基羰基；被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C_1-6烷基；被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C_3-7环烷基；被选自羟基、羟基C_1-6烷基和羟基C_1-6烷氧基C_1-6烷基的取代基取代的哌嗪基羰基；被羟基C_1-6烷基取代的吡咯烷基；和被选自羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基(二羟基)C_1-6烷基和C_1-6烷氧基(羟基)C_1-6烷基的一个或两个取代基取代的哌啶基羰基；R¹⁷和R¹⁸各自独立选自氢、C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基(C_1-6烷基)或羟基C_1-6烷基(芳基C_1-6烷基)；为-CR⁹＝C＜，且虚线为键；-C(＝O)-CH＜；-C(＝O)-N＜；-CHR⁹-CH＜或-CHR⁹-N＜，其中每个R⁹独立为氢或C_1-6烷基，或其中R⁹与R²或R²⁰中的一个一起形成直接的键；R¹为氢；芳基；杂芳基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-12烷基；或被一个或两个取代基取代的C_1-12烷基，所述取代基独立选自羟基、芳基、杂芳基、氨基、C_1-6烷氧基、单或二(C_1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C_1-6烷基哌嗪基、芳基C_1-6烷基哌嗪基、杂芳基C_1-6烷基哌嗪基、C_3-7环烷基哌嗪基和C_3-7环烷基C_1-6烷基哌嗪基；R²和R²⁰各自独立选自：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基；多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基；C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6烯基、芳基、杂芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基C_1-6烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C_1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C_1-6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_3-7环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_3-7环烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或杂芳基羰基氧基，所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基和C_1-6烷基羰基氧基；以及-(CH₂)_w-(C(＝O))_yNR²¹R²²，其中w为0、1、2、3、4、5或6，且当w为0，则意指直接的键；y为0或1，且当y为0，则意指直接的键；R²¹和R²²各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷基羰基和芳基C_1-6烷基羰基，所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基；或R²¹和R²²与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基和杂芳基C_1-6烷基；或R²和R²⁰与它们所连接的苯环一起形成萘基，其任选被一个或多个、优选一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、单-或二-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基；或R²和R²⁰一起形成式-(CH₂)_b-的二价基团，其中b为3、4或5，所述二价基团任选被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、单-或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基；或R²或R²⁰中的一个如以上所定义，且R²或R²⁰中的另一个与R⁹一起形成直接的键；R³为氢；C_1-6烷基；杂芳基；C_3-7环烷基；被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C_1-6烷基；或被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C_3-7环烷基；R⁴和R⁵各自独立为氢、卤素、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、氰基、氰基C_1-6烷基、羟基、氨基、C_2-6烯基或C_1-6烷氧基；或R⁴和R⁵一起形成选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的二价基团；R⁶为氢、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷基；当p为1，则R⁷为氢、芳基C_1-6烷基、羟基或杂芳基C_1-6烷基；Z为选自以下的基团其中R¹⁰或R¹¹各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基、硝基、多卤代C_1-6烷基、氰基、氰基C_1-6烷基、四唑基C_1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基C_1-6烷基、芳基(羟基)C_1-6烷基、杂芳基(羟基)C_1-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、C_1-6烷基羰基、芳基C_1-6烷基羰基、杂芳基C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基羰基、C_3-7环烷基(羟基)C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、氨基羰基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C_1-6烷基和-(CH₂)_v-(C(＝O))_r-(CHR¹⁹)_u-NR¹³R¹⁴，其中v为0、1、2、3、4、5或6，且当v为0，则意指直接的键；r为0或1，且当r为0，则意指直接的键；u为0、1、2、3、4、5或6，且当u为0，则意指直接的键；R¹⁹为氢或C_1-6烷基；R¹³和R¹⁴各自独立选自氢；C_1-12烷基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基磺酰基；芳基C_1-6烷基羰基；C_3-7环烷基；C_3-7环烷基羰基；-(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶；被选自羟基、羟基羰基、氰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基、芳基或杂芳基的取代基取代的C_1-12烷基；或被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基、氨基、芳基C_1-6烷基、杂芳基或杂芳基C_1-6烷基的取代基取代的C_3-7环烷基；或R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起形成吗啉基；哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；或被选自以下的取代基取代的哌嗪基：C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基羰基、杂芳基C_1-6烷基、C_3-7环烷基和C_3-7环烷基C_1-6烷基；其中k为0、1、2、3、4、5或6，且当k为0，则意指直接的键；R¹⁵和R¹⁶各自独立选自氢；C_1-12烷基；芳基C_1-6烷氧基羰基；C_3-7环烷基；被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C_1-12烷基；以及被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基和杂芳基C_1-6烷基的取代基取代的C_3-7环烷基；或R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌嗪基或被C_1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基；R¹²为氢；C_1-6烷基；C_3-7环烷基；被选自羟基、氨基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代的C_1-6烷基；被选自羟基、氨基、芳基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-7环烷基；芳基为苯基或萘基；每个苯基或萘基可任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氨基、多卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；以及每个苯基或萘基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代；杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基；每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氨基、多卤代C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；或每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代。