[发明专利]MDM2与P53间相互作用的抑制剂无效
申请号: | 200880117463.9 | 申请日: | 2008-09-18 |
公开(公告)号: | CN101868453A | 公开(公告)日: | 2010-10-20 |
发明(设计)人: | V·S·庞策莱特;S·考帕;P·-H·斯托克;B·肖恩特斯 | 申请(专利权)人: | 詹森药业有限公司 |
主分类号: | C07D401/12 | 分类号: | C07D401/12;A61K31/4045;A61P35/00;A61P29/00;C07D401/14 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人: | 张萍;李连涛 |
地址: | 比利时*** | 国省代码: | 比利时;BE |
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摘要: |
本发明提供式(I)的化合物,其作为p53-MDM2相互作用的抑制剂的用途,以及包含所述化合物的药物组合物: |
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搜索关键词: | mdm2 p53 相互作用 抑制剂 | ||
【主权项】:
1.式(I)化合物;包括任何其立体化学异构体形式;其N-氧化物形式;其加成盐或其溶剂合物,
其中m为0、1或2,且当m为0,则意指直接的键;n为0、1、2或3,且当n为0,则意指直接的键;p为0或1,且当p为0,则意指直接的键;s为0或1,且当s为0,则意指直接的键;t为0或1,且当t为0,则意指直接的键;X为C(=O)或CHR8,其中R8选自氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;-C(=O)-NR17R18;羧基;芳基C1-6烷氧基羰基;杂芳基;杂芳基羰基;杂芳基C1-6烷氧基羰基;哌嗪基羰基;吡咯烷基;哌啶基羰基;C1-6烷氧基羰基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;被选自羟基、羟基C1-6烷基和羟基C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基羰基;被羟基C1-6烷基取代的吡咯烷基;和被选自羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基(二羟基)C1-6烷基和C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基的一个或两个取代基取代的哌啶基羰基;R17和R18各自独立选自氢、C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)或羟基C1-6烷基(芳基C1-6烷基);
为-CR9=C<,且虚线为键;-C(=O)-CH<;-C(=O)-N<;-CHR9-CH<或-CHR9-N<,其中每个R9独立为氢或C1-6烷基,或其中R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;R1为氢;芳基;杂芳基;C1-6烷氧基羰基;C1-12烷基;或被一个或两个取代基取代的C1-12烷基,所述取代基独立选自羟基、芳基、杂芳基、氨基、C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、芳基C1-6烷基哌嗪基、杂芳基C1-6烷基哌嗪基、C3-7环烷基哌嗪基和C3-7环烷基C1-6烷基哌嗪基;R2和R20各自独立选自:卤素、羟基、氰基、硝基、羧基;多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基;C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C3-7环烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或杂芳基羰基氧基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基;以及-(CH2)w-(C(=O))yNR21R22,其中w为0、1、2、3、4、5或6,且当w为0,则意指直接的键;y为0或1,且当y为0,则意指直接的键;R21和R22各自独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基和芳基C1-6烷基羰基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;或R21和R22与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基;或R2和R20与它们所连接的苯环一起形成萘基,其任选被一个或多个、优选一个或两个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;或R2和R20一起形成式-(CH2)b-的二价基团,其中b为3、4或5,所述二价基团任选被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;或R2或R20中的一个如以上所定义,且R2或R20中的另一个与R9一起形成直接的键;R3为氢;C1-6烷基;杂芳基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;或被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、氨基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;或R4和R5一起形成选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的二价基团;R6为氢、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基;当p为1,则R7为氢、芳基C1-6烷基、羟基或杂芳基C1-6烷基;Z为选自以下的基团
其中R10或R11各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、杂芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、杂芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基(羟基)C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14,其中v为0、1、2、3、4、5或6,且当v为0,则意指直接的键;r为0或1,且当r为0,则意指直接的键;u为0、1、2、3、4、5或6,且当u为0,则意指直接的键;R19为氢或C1-6烷基;R13和R14各自独立选自氢;C1-12烷基;C1-6烷基羰基;C1-6烷基磺酰基;芳基C1-6烷基羰基;C3-7环烷基;C3-7环烷基羰基;-(CH2)k-NR15R16;被选自羟基、羟基羰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、芳基或杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;或被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;或R13和R14与它们所连接的氮一起形成吗啉基;哌啶基;吡咯烷基;哌嗪基;或被选自以下的取代基取代的哌嗪基:C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基羰基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-6烷基;其中k为0、1、2、3、4、5或6,且当k为0,则意指直接的键;R15和R16各自独立选自氢;C1-12烷基;芳基C1-6烷氧基羰基;C3-7环烷基;被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;以及被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;或R15和R16与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌嗪基或被C1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基;R12为氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、C1-6烷氧基和芳基的取代基取代的C1-6烷基;被选自羟基、氨基、芳基和C1-6烷氧基的取代基取代的C3-7环烷基;芳基为苯基或萘基;每个苯基或萘基可任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基;以及每个苯基或萘基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代;杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基;每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基;或每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代。
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