[发明专利]PARP抑制剂化合物、组合物以及使用方法

摘要

本发明涉及抑制多聚(ADP-L-核糖)聚合酶(PARP)并可用于癌症药物化学敏化作用的四氮杂萘并苯-3-酮类化合物。诱发外周神经病变是许多传统及最新化学疗法中常见的副作用。本发明还提供可靠地防止或治疗化学疗法诱发的神经病变的手段。本发明还涉及所揭示的PARP抑制剂化合物在提高诸如替莫唑胺等化学治疗剂效应中的应用。本发明还涉及所揭示的PARP化合物对进行电离放射的肿瘤细胞放射敏化的应用。本发明还涉及所揭示的PARP化合物在治疗DNA修复缺陷型癌症中的应用。

主权项

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：式中R是(a)NR¹R²，其中R¹选自下组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NR^AR^B(C₁-C₆直链或支链烷基)、NR^AR^B(C₂-C₆直链或支链烯基)、(C₁-C₆直链或支链烷基)羰基、(C₂-C₆直链或支链烯基)羰基、(C₃-C₈环烷基)羰基、(C₁-C₆直链或支链烷)氧羰基、(C₂-C₆直链或支链烯)氧羰基、(C₃-C₈环烷基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C₁-C₆直链或支链烷基)、芳基(C₂-C₆直链或支链烯基)、芳基(C₃-C₈环烷基)、(C₁-C₆直链或支链烷基)芳基、(C₂-C₆直链或支链烯基)芳基、(C₃-C₈环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C₁-C₆直链或支链烷基)、以及杂环基(C₂-C₆直链或支链烯基)；其中各杂环基有1至7个独立地选自O、N、或S的杂原子，且其中R^A和R^B各自独立地选自下组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、和C₃-C₈环烷基；R²选自下组：C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NR^XR^Y(C₁-C₆直链或支链烷基)、NR^XR^Y(C₂-C₆直链或支链烯基)、(C₁-C₆直链或支链烷基)羰基、(C₂-C₆直链或支链烯基)羰基、(C₃-C₈环烷基)羰基、(C₁-C₆直链或支链烷)氧羰基、(C₂-C₆直链或支链烯)氧羰基、(C₃-C₈环烷基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C₁-C₆直链或支链烷基)、芳基(C₂-C₆直链或支链烯基)、芳基(C₃-C₈环烷基)、(C₁-C₆直链或支链烷基)芳基、(C₂-C₆直链或支链烯基)芳基、(C₃-C₈环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C₁-C₆直链或支链烷基)、以及杂环基(C₂-C₆直链或支链烯基)；其中各杂环基具有在1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子，且其中R^X和R^Y各自独立地选自下组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、和C₃-C₈环烷基；其中R¹和R²独立地被0-4个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、C₁-C₆烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基；条件是R¹和R²不可以都是甲基，且当R¹是氢时R²不可以是(苯基)-1-丙基；或者(b)芳氧基，被0-4个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自下组：卤代基、C₁-C₆烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、C₃-C₈环烷基、NR^CR^D、NR^CR^D(C₁-C₆直链或支链烷基)、和NR^CR^D(C₂-C₆直链或支链烯基)，其中R^C和R^D各自独立地选自下组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、和C₃-C₈环烷基；且当超过一个的取代基为NR^CR^D时，各R^C及R^D独立地选自下组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、和C₃-C₈环烷基；或者(c)杂环基，具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子；并且具有0-4个独立地选自下组的取代基：卤素、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫羰基、氰基、亚氨基、NR^ER^F(C₁-C₆直链或支链烷基)、NR^ER^F(C₂-C₆直链或支链烯基)巯基、硫代烷基、二氧杂-螺乙基、(C₁-C₆直链或支链烷基)羰基、(C₂-C₆直链或支链烯基)羰基、(C₁-C₆直链或支链烷基)氧羰基、(C₂-C₆直链或支链烯基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C₁-C₆直链或支链烷基)、芳基(C₂-C₆直链或支链烯基)、芳基(C₃-C₈环烷基)、(C₁-C₆直链或支链烷基)芳基、(C₂-C₆直链或支链烯基)芳基、(C₃-C₈环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C₁-C₆直链或支链烷基)、和杂环基(C₂-C₆直链或支链烯基)，其中各杂环基具有在1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子，其中R^E和R^F各自独立地选自下组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、和C₃-C₈环烷基；且当超过一个的取代基为NR^ER^F时，各个R^E和R^F独立地选自下组：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、和C₃-C₈环烷基；其中所述0-4个取代基各自独立地被在0-4个的其它取代基所取代，而所述其它取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₆直链或支链烯基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基；条件是当R是N-哌啶基、N-吡咯烷基、或N-吗啉基时R至少有一个取代基。