[发明专利]双重作用的苯并咪唑衍生物和其作为抗高血压药剂的用途

摘要

本发明涉及具有式(I)的化合物，其中Ar、r、n、X、R2、R2’、R3、和R5-7如说明书中所定义，或其医药上可接受的盐。这些化合物具有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和用于制备所述化合物的方法和中间体。

主权项

1.一种式I化合物：其中：r为0、1或2；Ar是选自以下的芳基：R¹选自-COOR^1a、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-OCH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、R^1a是H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、R^1aa是-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^1abR^1ac、或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^1ab和R^1ac独立为H、-C_1-6烷基、或苄基，或其一起形成-(CH₂)_3-6-；R^1b为R^1c或-NHC(O)R^1c；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc、-C_0-4亚烷基芳基、或-C_0-4亚烷基杂芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基、或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb与R^1cc独立为H或-C_1-6烷基，或其一起形成-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为H、R^1c、-C(O)R^1c、或-C(O)NHR^1c；R^1e为-C_1-4烷基或芳基；n为0、1、2或3；各R²独立选自卤基、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-7环烷基、-CN、-C(O)R^2a、-C_0-5亚烷基-OR^2b、-C_0-5亚烷基-NR^2cR^2d、-C_0-3亚烷基芳基、和-C_0-3亚烷基杂芳基；R^2a为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-OR^2b、或-NR^2cR^2d；R^2b为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、或-C_0-1亚烷基芳基；且R^2c和R^2d独立为H、-C_1-4烷基、或-C_0-1亚烷基芳基；R²′选自H和R²；R³选自-C_1-10烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10炔基、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚烯基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚炔基-C_3-7环烷基、-C_0-5亚烷基-NR^3a-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_1-5亚烷基-S-C_1-5亚烷基-R^3b、和-C_0-3亚烷基芳基；R^3a为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、或-C_0-3亚烷基芳基；且R^3b为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、或芳基；X是-C_1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分代替，其中R^4a是H、-OH、或-C_1-4烷基；R⁵选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH、和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；R^5a为H或-C(O)-R^5aaR^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-CH[N(R^5ab)₂]-aa(其中aa为氨基酸侧链)、-2-吡咯烷、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-OC_0-6亚烷基芳基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_0-6亚烷基芳基、或-C_1-2亚烷基-OC(O)-OC_1-6烷基；R^5ab独立为H或-C_1-6烷基；R^5b为H、-OH、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR^5bbR^5bcR^5ba为H、-C_1-6烷基、芳基、-OCH₂-芳基、-CH₂O-芳基、或-NR^5bbR^5bc；R^5bb和R^5bc独立为H或-C_1-4烷基；R^5c为H、-C_1-6烷基、或-C(O)-R^5ca；R^5ca为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、芳基、或杂芳基；R^5d为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-NR^5daR^5db、-CH₂SH、或-O-C_1-6烷基；R^5da和R^5db独立为H或-C_1-4烷基；R^5e为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、环烷基、-CH(CH₃)OC(O)R^5ea、R^5ea是-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^5ebR^5ec、或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^5eb和R^5ec独立为H、-C_1-4烷基、或-C_1-3亚烷基芳基，或其一起形成-(CH₂)_3-6-；R^5f为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基-NR^5faR^5fb、或-C_1-3亚烷基(芳基)-C_0-3亚烷基-NR^5faR^5fb；R^5fa和R^5fb独立为H或-C_1-4烷基；R^5g为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、或-CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃；R^5h为H或-C_1-4烷基；且R⁵ⁱ为H、-C_1-4烷基、或-C_0-3亚烷基芳基；且R^5j为-C_1-6烷基、芳基、或-CH₂CH(NH₂)COOH；R⁶选自-C_1-6烷基、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基、和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷是H或与R⁶一起形成-C_3-8环烷基；其中-(CH₂)_r-中的每一-CH₂-基团任选地经1或2个独立地选自-C_1-4烷基和氟的取代基取代；X中所述亚烷基部分中的每一碳原子任选地经一个或一个以上的R^4b基团取代且X中的一个-CH₂-部分可由选自-C_4-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-、和-CH＝CR^4d-的基团代替；R^4b为-C_0-5亚烷基-COOR^4c、-C_1-6烷基、-C_0-1亚烷基-CONH₂、-C_1-2亚烷基-OH、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基、或羟基苄基；R^4c为H或-C_1-4烷基；且R为-CH₂-噻吩或苯基；R¹、R²、R²′、R³、R^4a-4d、和R^5-6中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取代；Ar中的每一环和R¹、R²、R²′、R³、和R^5-6中的每一芳基和杂芳基任选地经1至3个选自以下的取代基取代：-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基、和-N(C_1-6烷基)₂，其中每一烷基、烯基和炔基任选地经1至5个氟原子取代；或其医药上可接受的盐。