[发明专利]具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法

摘要

获得具有高纯度、特别是具有二苄基衍生物杂质低于0.03％、优选低于0.01％重量的治疗活性的2-[4-(3-和2-(氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其与药学可接受的酸形成的盐的方法。通过下列步骤进行该方法：使用选自硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂在适量的选自C1-C5低级链烷醇的有机溶剂中使希夫碱中间体2-[4-(3-和2-氟苄氧基)亚苄氨基]丙酰胺类进行还原反应，使得在还原反应的大部分过程中形成和存在所述希夫碱进入所述希夫碱在同一有机溶剂的饱和溶液中的悬浮液。

主权项

1.制备高纯度式(Ia)的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺化合物的方法，所述化合物选自式I a的(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(沙非酰胺)、式(Ib)的(S)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(拉非酰胺)各自的R-对映体(I′a)和(I′b)、各自的外消旋混合物(Ia，I′a)和(Ib，I′b)及其与药学可接受的酸形成的盐，其中沙非酰胺、拉非酰胺、各自的R-对映体(I′a)或(I′b)或各自的外消旋混合物(Ia，I′a)和(Ib，I′b)或其与药学可接受的酸形成的盐具有各自的杂质(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)-苄氨基]丙酰胺(IIa)、(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧基)-苄氨基]丙酰胺(IIb)、各自的R-对映体(II′a)或(II′b)或各自的外消旋混合物(IIa，II′a)或(IIb，II′b)或其与药学可接受的酸形成的盐的含量低于0.03％、优选低于0.01％(重量)，其特征在于式(IIIa)、(IIIb)、各自的R-对映体(III′a)或(III′b)或各自的外消旋混合物(IIIa，III′a)或(IIIb，III′b)的希夫碱中间体通过4-(3-或2-氟苄氧基)苯甲醛与L-丙氨酰胺或D-丙氨酰胺或其外消旋混合物的亚氨基烷基化反应得到，在该亚氨基烷基化反应完成后，与选自硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂在选择量的选自C₁-C₅低级链烷醇类或其混合物的有机溶剂中，任选含有少量水中进行还原反应，其中所述有机溶剂与所述希夫碱之比使得在还原反应的大部分过程中形成和存在所述希夫碱进入同一有机溶剂的所述希夫碱饱和溶液中的悬浮液，并且范围在0.5L-3.0L、优选0.7L-2.5L、最优选0.8L-2.0L/每摩尔希夫碱，其中得到游离碱形式的沙非酰胺、拉非酰胺、各自的R-对映体(I′a)或(I′b)或各自的外消旋混合物(Ia，I′a)或(Ib，I′b)，任选所述游离碱形式被药学可接受的酸转化成其盐。