[发明专利]微管蛋白抑制剂及其制备方法

摘要

本文描述了制备微管蛋白抑制剂的方法。该方法用于制备预定的微管蛋白抑制剂的混合物、从微管蛋白抑制剂的混合物中制备单一的微管蛋白抑制剂和用于将一种微管蛋白抑制剂转化为不同的微管蛋白抑制剂。本文描述的微管蛋白抑制剂用于治疗包括致病细胞群的疾病和疾病状态。

主权项

1.一种方法，该方法用于将下式的第一种化合物其中：n是1-3；V是H、OR²或卤代，而W是H、OR²或烷基，此处R²在每种情况下独立选自H、烷基或C(O)R⁵，此处R⁵在每种情况下独立选自烷基、环烷基、链烯基、芳烷基和芳基；前提是当V和W都是OR²时，则R²不是H；或V和W与所连接的碳结合在一起，形成羰基；Z是烷基而Y是O；或Z是烷基或C(O)R⁴，而Y不存在，此处R⁴是烷基、CF₃或芳基；R¹是H，或R¹表示1-3个取代基，所述取代基选自卤代、硝基、羧酸基或其衍生物、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯酚保护基团、前药部分和OR⁶，此处R⁶是任选取代的芳基、C(O)R⁷、P(O)(OR⁸)₂或SO₃R⁸，此处R⁷和R⁸在每种情况下独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、杂环基、芳基和芳烷基，其各自被任选取代，或R⁸是金属阳离子；R是OH或离去基团，或R形成羧酸衍生物；以及R¹⁰是烷基或链烯基，其各自被任选取代；转化为下式的第二种化合物其中n是1-3；V是H、OR²或卤代，而W是H、OR²或烷基，此处R²在每种情况下独立选自H、烷基或C(O)R⁵，此处R⁵在每种情况下独立选自烷基、环烷基、链烯基、芳烷基和芳基，前提是当V和W都是OR²时，则R²不是H；或V和W与所连接的碳结合在一起，形成羰基；X是氢、C_1-4烷基、链烯基，其各自被任选取代，或CH₂QR⁹；此处Q是-N-、-O-或-S-；R⁹是氢、C_1-4烷基、链烯基、芳基或C(O)R¹⁰；而R¹⁰是C_1-6烷基、链烯基、芳基或杂芳基；其中当X是C(O)R¹⁰时，在第二种化合物中的R¹⁰与在第一种化合物中的R¹⁰不同；Z是烷基而Y是O；或Z是烷基或C(O)R⁴，而Y不存在，此处R⁴是烷基、CF³或芳基；R¹是H，或R¹表示1-3个取代基，所述取代基选自卤代、硝基、羧酸基或其衍生物、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯酚保护基团、前药部分和OR⁶，此处R⁶是任选取代的芳基、C(O)R⁷、P(O)(OR⁸)₂或SO₃R⁸，此处R⁷和R⁸在每种情况下独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、杂环基、芳基和芳烷基，其各自被任选取代，或R⁸是金属阳离子；且R是OH或离去基团，或R形成羧酸衍生物；该方法包括在基本无水的条件下使第一种化合物与酸混合的步骤。