[发明专利]γ分泌酶调节剂

摘要

本发明提供作为γ分泌酶的调节剂的新颖化合物。该化合物具有下式。也公开使用式(I)化合物调节γ分泌酶活性的方法及治疗阿尔茨海默氏病的方法。

主权项

1.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：U、G、W、R⁶、R⁷、R⁸、R^8A、R^8B、R⁹、R¹⁰、Y、X、m及n被独立地选择；式(I)中的(A)、(B)及(C)是用于识别式(I)中的环的字母；虚线(-----)表示任选的键且编号1、2及3用以识别该任选的键；当任选的键1存在时，则任选的键2及3不存在；当任选的键1不存在时则：(a)任选的键2及3存在，且R^8A部分及R^8B部分存在；或(b)任选的键2及3存在，且R^8A及R^8B与其所键合的碳原子一起形成选自由以下所组成的组的环：环烷基、环烯基、杂环烷基及杂环烯基，其中：(i)该环烷基环为3至8碳元环，且(ii)该环烯基环为包含一或两个双键的5至8碳元环，其限制条件为当有双键键合至R¹⁰所键合的碳时，R⁸不存在，且其限制条件为环(B)与该环烯基环的共同碳上未键合双键，且(iii)该杂环烷基环为包含1至3个独立选自由以下组成的组的环成员的4至8元环：O、S、NR²、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员选自由碳及C(O)所组成的组，且(iv)该杂环烯基环为5至8元环，其包含一或两个双键且包含1至3个独立选自由以下组成的组的环成员：O、S、NR²、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员选自由碳及C(O)所组成的组，其限制条件为当有双键键合至R¹⁰所键合的碳时，R⁸不存在，且其限制条件为环(B)与该杂环烯基环的共同碳上未键合双键，且(v)该环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环任选地经1至3个独立选自由以下基团所组成的组的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、卤基、＝O、-OR¹⁵(例如，-CH₃)、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶及-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)；螺环(A)选自由以下基团组成的组：环烷基、环烯基、杂环烷基及杂环烯基，其中：(a)该环烷基环(A)为3至8碳元环(包括环(A)及(B)两环的共同碳原子)，且(b)该环烯基环(A)为5至8碳元环(包括环(A)及(B)两环的共同碳原子)，其包含一或两个双键，其限制条件为环(A)及(B)的共同碳上无双键，且(c)该杂环烷基环(A)为4至8元环(包括环(A)及(B)的共同碳原子)，其包含1至3个独立选自由以下组成的组的环成员：O、S、NR²、P(O)烷基(例如，P(O)CH₃)、P(O)O烷基(例如，P(O)OCH₃)、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员独立选自由碳及C(O)所组成的组，且(d)该杂环烯基环(A)为5至8元环(包括环(A)及(B)的共同碳原子)，其包含一或两个双键且包含1至3个独立选自由以下组成的组的环成员：O、S、NR²、P(O)烷基(例如，P(O)CH₃)、P(O)O烷基(例如，P(O)OCH₃)、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员独立选自由碳及C(O)所组成的组，其限制条件为环(A)及(B)的共同碳上无双键，且(e)其中该螺环(A)任选地与芳基环稠合，或任选地与杂芳基环稠合，以形成稠合螺环(A)部分，且(f)其中该螺环(A)任选地经1至3个独立选自由以下基团所组成的组的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、卤基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-OR¹⁵(例如，-OCH₃)及-S(O)₂R^15A(例如，-S(O)₂CH₃)；各X独立选自由以下基团所组成的组：-C(O)-、-NR²-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及-C(R³)₂-(其中各R³独立地被选择)；各Y独立选自由以下基团所组成的组：-C(O)-、-NR²-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及-C(R³)₂-(其中各R³独立地被选择)；m及n各独立地为0、1、2或3，其限制条件为m及n的和为0、1、2或3；G选自由以下基团组成的组：-CF₂-、-C(O)-、-O-、-S-、-OC(R³)₂-(其中各R³独立地被选择)、-C(R³)₂-(其中各R³独立地被选择)及-SC(R³)₂-(其中各R³独立地被选择)；或G为-C(R³)₂，其中各R³与其所键合的碳原子一起形成3至8元环烷基或杂环烷基环，该杂环烷基环包含1至3个独立选自由以下组成的组的环成员：O、S、NR²、P(O)烷基(例如，P(O)CH₃)、P(O)O烷基、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员选自由碳及C(O)所组成的组；U选自由以下基团组成的组：W选自由以下基团组成的组：键；-C(O)-；-NR²-、-C(R³)₂-(其中各R³独立地被选择)、-S(O)-；及-S(O)₂-；R²选自由以下基团组成的组：H、-S(O)R⁴、-S(O)(OR⁴)、-S(O)₂R⁴、-S(O)₂(OR⁴)、-S(O)NHR⁴、-S(O)N(R⁴)₂(其中各R⁴独立地被选择)、-S(O)NH₂、-S(O)₂NHR⁴、-S(O)₂N(R⁴)₂(其中各R⁴独立地被选择)、-S(O)₂NH₂、-CN、-C(O)₂R⁴、-C(O)NHR⁴、-C(O)N(R⁴)₂(其中各R⁴独立地被选择)、-C(O)NH₂、-C(O)R⁴、未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的烷基、经取代的烷基、未经取代的芳基烷基-、经取代的芳基烷基-、未经取代的杂芳基烷基-、经取代的杂芳基烷基-、未经取代的烯基、经取代的烯基、未经取代的炔基、经取代的炔基、未经取代的环烷基及经取代的环烷基，其中该经取代的芳基、杂芳基、烷基、芳基烷基-、杂芳基烷基-、烯基、炔基及环烷基经1至5个独立选择的R²¹基团所取代；R³、R⁵、R⁶、R⁷、R¹¹及R¹²各独立地选自由以下组成的组：H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-、-芳基稠合的杂芳基、-芳基稠合的杂环烷基及-杂环烷基稠合的芳基，且(a)其中该-芳基稠合的杂芳基取代基中的杂芳基部分为5至8元杂芳基环(包括两环的共同原子)，且其中该芳基稠合的杂芳基环经由芳基部分与该分子的其余部分键合，且(b)其中该-芳基稠合的杂环烷基取代基中的杂环烷基部分为4至8元杂环烷基环(包括两环的共同原子)，且其中该芳基稠合的杂环烷基环经由芳基部分与该分子的其余部分键合，且(c)其中该-杂环烷基稠合的芳基取代基中的杂环烷基部分为4至8元杂环烷基环(包括两环的共同原子)(于一实施例中，包含氮原子的五元环)，且其中该杂环烷基稠合的芳基环经由杂环烷基部分与该分子的其余部分键合，且(d)其中该-芳基稠合的杂芳基取代基的该杂芳基部分，及该-芳基稠合的杂环烷基取代基的杂环烷基部分，及该-杂环烷基稠合的芳基取代基的该杂环烷基部分包含1至3个独立选自由以下组成的组的杂原子：O、S、NR²、P(O)烷基、P(O)O烷基、Si、Si(R^15A)_1-3、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员选自由碳及C(O)所组成的组，且(e)其中该烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-、-芳基稠合的杂芳基、-芳基稠合的杂环烷基及-杂环烷基稠合的芳基各独立任选地经1至5个独立选择的R²¹基团所取代；或R⁶及R⁷与其所键合的碳原子一起形成选自由以下组成的组的3至8元(包括两环的共同碳原子)螺环：环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、与芳基稠合的环烷基、与杂芳基环稠合的环烷基、与芳基稠合的环烯基、与杂芳基稠合的环烯基、与芳基稠合的杂环烷基、与杂芳基稠合的杂环烷基、与芳基稠合的杂环烯基及与杂芳基稠合的杂环烯基，其中：(i)该环烷基环为3至8碳元环，且(ii)该环烯基环为包含一或两个双键的5至8碳元环，其限制条件为环(C)与该环烯基环的共同碳原子未键合双键，且(iii)该杂环烷基环为包含1至3个选自由以下组成的组的环成员的4至8元环：O、S、NR²、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员选自由碳及C(O)所组成的组，且(iv)该杂环烯基环为5至8元环，其包含一或两个双键，且包含1至3个选自由以下组成的组的环成员：O、S、NR²、S(O)及S(O)₂，且其中其余环成员选自由碳及C(O)所组成的组，其限制条件为环(C)与该杂环烯基环的共同碳原子未键合双键，且(v)该环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基螺环任选地经1至4个独立选择的R²¹基团所取代；且(vi)稠合螺环的该环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基及杂芳基部分各任选地经1至4个独立选择的R²¹基团所取代；各R⁴独立选自由以下基团所组成的组：未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的烷基、经取代的烷基、未经取代的芳基烷基-、经取代的芳基烷基-、未经取代的杂芳基烷基-、经取代的杂芳基烷基-、未经取代的烯基、经取代的烯基、未经取代的炔基、经取代的炔基、未经取代的环烷基及经取代的环烷基，其中该经取代的芳基、杂芳基、烷基、芳基烷基-、杂芳基烷基-、烯基、炔基及环烷基经1至5个独立选择的R²¹基团所取代；R⁸选自由以下基团组成的组：H、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-，其中该烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-各独立任选地经1至3个独立选择的R²¹基团所取代；R^8A选自由以下基团组成的组：H、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-，其中该烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-各独立任选地经1至3个独立选择的R²¹基团所取代；R^8B选自由以下基团组成的组：H、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-，其中该烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-各独立任选地经1至3个独立选择的R²¹基团所取代；R⁹选自由以下基团组成的组：H、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-，其中该烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-及杂环基烷基-各独立任选地经1至3个独立选择的R²¹基团所取代；R¹⁰选自由以下基团组成的组：键、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-、其中X¹为O、N(R¹⁴)或S；且其中各R¹⁰部分(键除外)独立地任选地经1至3个独立选择的R²¹基团所取代；R¹⁴选自由以下基团组成的组：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、卤基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶及-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)，且其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基各独立任选地经1至5个独立选择的R²¹基团所取代；各R^15A独立选自由以下基团所组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基，(R¹⁸)_q-烷基、(R¹⁸)_q-环烷基、(R¹⁸)_q-环烷基烷基、(R¹⁸)_q-杂环基、(R¹⁸)_q-杂环基烷基、(R¹⁸)_q-芳基、(R¹⁸)_q-芳基烷基、(R¹⁸)_q-杂芳基及(R¹⁸)_q-杂芳基烷基，其中q为1至5且各R¹⁸被独立地选择；R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷独立选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基，(R¹⁸)_q-烷基、(R¹⁸)_q-环烷基、(R¹⁸)_q-环烷基烷基、(R¹⁸)_q-杂环基、(R¹⁸)_q-杂环基烷基、(R¹⁸)_q-芳基、(R¹⁸)_q-芳基烷基、(R¹⁸)_q-杂芳基及(R¹⁸)_q-杂芳基烷基，其中q为1至5且各R¹⁸被独立地选择；或各R¹⁸独立选自由以下基团所组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO₂、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH²、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)及-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或或位于相邻碳上的两个R¹⁸部分可连接到一起形成：R¹⁹为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²⁰为烷基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R²¹基团独立选自由以下基团所组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基(即，杂环烷基)、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SF₅、-OSF₅、其中各R^15A独立地被选择的-Si(R^15A)₃、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、＝O、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵；-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R¹⁵、＝NOR¹⁵、-N₃、-NO₂及-S(O)₂R¹⁵；且其中该烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基R²¹基团各独立任选地经1至5个独立选择的R²²基团所取代，其中各R²²基团独立选自由以下基团所组成的组：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SF₅、-OSF₅、其中各R^15A独立地被选择的-Si(R^15A)₃、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、＝NOR¹⁵、-NO₂、-S(O)R¹⁵及-S(O)₂R¹⁵；且其限制条件为：(1)式(I)中包含杂原子的环：(a)环中不具有两个相邻-O-原子，且(b)环中不具有与-O-相邻的-S-，(c)不具有在环中的与-S-相邻的-S-，或与-S(O)-相邻的-S-、或与-S(O)₂-相邻的-S-、或与-S(O)-相邻的-S(O)-、或与-S(O)₂-相邻的-S(O)-、或与-S(O)₂相邻的-S(O)₂-，且(d)不具有三个连续的选自由以下组成的组的环原子：-O-、-N-及-S-，且(e)在环中不具有超过两个选自由以下组成的组的相邻基团：-C(O)-、-S(O)-及-S(O)₂-，且(f)包含杂原子的环的实施例包括螺(A)环部分的杂环烷基及杂环烯基环、当R^8A及R^8B与其所键合的碳原子结合在一起时所形成的杂环烷基及杂环烯基环、当R⁶及R⁷与其所键合的碳原子结合在一起时所形成的杂环烷基及杂环烯基环、以及当U、X和Y并非都为碳时的环(B)；且(2)当X为-O-时，则Y不为-NR²-；且(3)当X为-NR²-时，则Y不为-O-；且(4)当Y为-O-时，则X不为-NR²-；且(5)当Y为-NR²-时，则X不为-O-。