[发明专利]γ分泌酶调节剂

摘要

本发明提供了作为γ分泌酶调节剂的新化合物。该化合物具有式(I)结构，其中R²是式(II)的稠合双环。还公开了调节γ分泌酶活性的方法和使用式(I)化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。

主权项

1.式(I)化合物：或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：R¹、R²、R³、R⁴和L各自是独立选择的；R¹选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-、稠合的苯并环烷基烷基-、稠合的苯并杂环烷基烷基-、稠合的杂芳基环烷基烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基烷基-、稠合的环烷基芳基烷基-、稠合的杂环烷基芳基烷基-、稠合的环烷基杂芳基烷基-和稠合的杂环烷基杂芳基烷基-，其中每个所述的：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-、稠合的苯并环烷基烷基-、稠合的苯并杂环烷基烷基-、稠合的杂芳基环烷基烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基烷基-、稠合的环烷基芳基烷基-、稠合的杂环烷基芳基烷基-、稠合的环烷基杂芳基烷基-和稠合的杂环烷基杂芳基烷基-的R¹基团任选被1-5个独立选择的R²¹基团取代；L选自：L是直接键、-O-、-N(R⁵)-、-C(R⁶)(R⁷)-、-(C＝O)-、-(C＝NR^21A)-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-；R²是稠合的双环：其中：(1)环(A)是包含原子A¹-A⁶的六元杂芳基环，其中：(a)A¹是C，(b)A⁵和A⁶是C，(b)A²、A³和A⁴各自独立地选自：N和C，其中每个可取代的C任选被一个R^21B基团取代，并且对于每个C的每个R^21B是独立选择的，和(c)条件是A²-A⁴中的至少一个是N，并且条件是环(A)中氮的总数是1-3，(2)环(B)(其包含原子A⁵、A⁶和B¹-B⁴)是环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或苯环，和(a)A⁵和A⁶如上文环(A)中所定义，(b)在所述的苯环(B)中：(i)B¹-B⁴是C，和(ii)B²、B³和B⁴各自任选被一个R^21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，(c)在所述的环烷基环(B)中：(i)B¹是C，(ii)B²、B³和B⁴独立地选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-，条件是仅有0-2个选自-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-的部分，和(iii)每个可取代的B¹-B⁴中的C任选被1或2个独立选择的R^21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，(d)在所述环烯基环(B)中：(i)B¹是C，(ii)B²、B³和B⁴独立地选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-，条件是仅有0-2个选自-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-的部分，(iii)每个可取代的B¹-B⁴中的C任选被1或2个独立选择的R^21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，和(iv)所述环烯基环(B)包含一个或两个双键，(e)在所述杂环烷基环(B)中：(i)B¹选自N和C，(ii)B²、B³和B⁴各自独立地选自：N、C、-(C＝O)-、-(C＝NR^21A)-、O、S、S(O)和S(O)₂，条件是环中不存在-O-O-键、-O-S-键、-O-S(O)键、-O-S(O)₂键和-N-S-键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，(iii)B¹-B⁴中的至少一个是杂原子，条件是当B¹是杂原子时，所述杂原子是N，和对于B²-B⁴的杂原子选自：N、O、S、S(O)和S(O)₂，和(iv)所述杂环烷基环(B)中杂原子的总数是1-4，和(v)每个可取代的B¹-B⁴中的C任选被1或2个独立选择的R^21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，和(vi)每个可取代的B²-B⁴中的N任选被1个R^21A基团取代，并且对于每个N上的每个R^21A是独立选择的，(f)在所述杂环烯基环(B)中：(i)B¹选自N和C，(ii)B²、B³和B⁴各自独立地选自：N、C、-(C＝O)-、-(C＝NR^21A)-、O、S、S(O)和S(O)₂，条件是环中不存在-O-O-键、-O-S-键、-O-S(O)键、-O-S(O)₂键和-N-S-键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，(iii)B¹-B⁴中的至少一个是杂原子，条件是当B¹是杂原子时，所述杂原子是N，和对于B²-B⁴的杂原子选自：N、O、S、S(O)和S(O)₂，和(iv)所述杂环烯基环(B)中杂原子的总数是1-4，和(v)每个可取代的B¹-B⁴中的C任选被1或2个独立选择的R^21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，(vi)每个可取代的B²-B⁴中的N任选被1个R^21A基团取代，并且对于每个N上的每个R^21A是独立选择的，和(vii)所述杂环烯基环(B)包含一个或两个双键；和(g)在所述杂芳基环(B)中：(i)B¹是C，(ii)B²-B⁴独立地选自C和N，(iii)B²-B⁴中的至少一个是杂原子，和(iv)所述杂芳基环(B)中杂原子的总数是1-3，并且其中每个可取代的B²-B⁴中的C任选被一个R^21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)；R³选自：芳基-、杂芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、稠合的苯并环烷基-、稠合的苯并杂环烷基-、稠合的杂芳基环烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基-、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-，其中X选自：0、-N(R¹⁴)-和-S-；并且其中每个所述的R³部分任选被1-5个独立选择的R²¹基团取代；R⁴选自：芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、杂芳基、环烷基-、环烯基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-，其中每个所述的R⁴的芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-任选被1-5个独立选择的R²¹基团取代；或者R³和R⁴连接在一起形成稠合的三环系统，其中R³和R⁴如上文所定义，并且连接R³和R⁴的环是烷基环、或杂烷基环、或芳基环、或杂芳基环、或链烯基环、或杂链烯基环；R⁵选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶和-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)；或R⁵与R¹和它们所键连的N一起形成稠合至所述R¹环的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R²¹基团取代；R⁶和R⁷各自独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基和杂环基烷基-，其中每个所述的烷基、链烯基和炔基、芳基、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基和杂环基烷基-独立地任选被1-5个独立选择的R²¹基团取代；或R⁶与R¹和它们所键连的C一起形成稠合至所述R¹环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R²¹基团取代；或R⁶与R⁷和它们所键连的C一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、螺杂环烷基环或螺杂环烯基环，和其中螺环任选被1-5个独立选择的R²¹基团取代；R^15A和R^16A独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R¹⁸)_q-烷基、(R¹⁸)_q-环烷基、(R¹⁸)_q-环烷基烷基、(R¹⁸)_q-杂环基、(R¹⁸)_q-杂环基烷基、(R¹⁸)_q-芳基、(R¹⁸)_q-芳基烷基、(R¹⁸)_q-杂芳基和(R¹⁸)_q-杂芳基烷基，其中q是1-5，并且每个R¹⁸是独立选择的；R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R¹⁸)_q-烷基、(R¹⁸)_q-环烷基、(R¹⁸)_q-环烷基烷基、(R¹⁸)_q-杂环基、(R¹⁸)_q-杂环基烷基、(R¹⁸)_q-芳基、(R¹⁸)_q-芳基烷基、(R¹⁸)_q-杂芳基和(R¹⁸)_q-杂芳基烷基，其中q是1-5，并且每个R¹⁸是独立选择的；或每个R¹⁸独立地选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、-NO₂、卤代、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH，-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或或者，在相邻碳上的两个R¹⁸部分可以连接在一起形成：R¹⁹是烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²⁰是烷基、环烷基、芳基、卤代取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R²¹基团独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基(即杂环烷基)、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-P(O)(CH₃)₂、-SO(＝NR¹⁵)R¹⁶-、-SF₅、-OSF₅、-Si(R^15A)₃(其中每个R^15A是独立选择的)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵、-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R^15A、＝NOR¹⁵、-N₃、-NO₂、-S(O)₂R^15A、-O-N＝C(R¹⁵)₂(其中每个R¹⁵是独立选择的)和-O-N＝C(R¹⁵)₂，其中所述R¹⁵基团与它们所键连的碳原子一起形成5-10元环，并且其中所述环任选含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-NR^21A；每个R^21A独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OR¹⁵、-CN、-烷基-(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵；-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-C(R¹⁵)＝NOR¹⁶、-S(O)R^15A；-S(O)(OR¹⁵)、-S(O)₂(OR¹⁵)、-S(O)₂R^15A、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、-NO₂、-P(O)(CH₃)₂、-SO(＝NR¹⁵)R¹⁶-、-SF₅和-OSF₅；每个R^21B基团独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OR¹⁵、-CN、-烷基-(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵、-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-C(R¹⁵)＝NOR¹⁶、-SR¹⁵；-S(O)R^15A；-S(O)(OR¹⁵)、-S(O)₂(OR¹⁵)、-S(O)₂R^15A、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、-NO₂、-P(O)(CH₃)₂、-SO(＝NR¹⁵)R¹⁶-、-SF₅、-OSF₅和-Si(R^15A)₃，其中每个R^15A是独立选择的；每个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基R²¹、R^21A和R^21A基团任选被1-5个独立选择的R²²基团取代，其中每个R²²基团独立地选自：烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)1₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、＝NOR¹⁵、-NO₂、-S(O)R^15A和-S(O)₂R^15A；和条件是，当R³是芳基并且R¹包含5或6-元芳基或杂芳基环时，则所述5或6-元芳基或杂芳基环未被R²¹基团取代，所述R²¹基团选自下列部分：-O-(5或6元芳基)、-S-(5或6元芳基)、-S(O)₂-(5或6元芳基)、-N(R¹⁵)-(5或6元芳基)、-C(O)-(5或6元芳基)、-烷基-(5或6元芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-S-(5或6元杂芳基)、-S(O)₂-(5或6元杂芳基)、-N(R¹⁵)-(5或6元杂芳基)、-C(O)-(5或6元杂芳基)和-烷基-(5或6元杂芳基)。