[发明专利]γ分泌酶调节剂

摘要

本发明提供了为γ分泌酶调节剂的新化合物。所述化合物具有式(I)，其中R²为式(II)的稠合二环。本发明还公开了调节γ分泌酶活性的方法以及使用式(I)化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中：R¹、R²、R³、R⁴和L为各自独立选择的；R¹选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-、稠合的苯并环烷基烷基-、稠合的苯并杂环烷基烷基-、稠合的杂芳基环烷基烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基烷基、稠合的环烷基芳烷基-、稠合的杂环烷基芳烷基-、稠合的环烷基杂芳烷基-、稠合的杂环烷基杂芳烷基-，且其中各所述：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-、稠合的苯并环烷基烷基-、稠合的苯并杂环烷基烷基-、稠合的杂芳基环烷基烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基烷基、稠合的环烷基芳烷基-、稠合的杂环烷基芳烷基-、稠合的环烷基杂芳烷基-和稠合的杂环烷基杂芳烷基-R¹基团被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；L选自：L为直接键、-O-、-N(R⁵)-、-C(R⁶)(R⁷)、-(C＝O)-、-(C＝NR^21A)-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-；R²为以下稠合的二环：其中： (1)环(A)为含原子A¹至A⁵的5元杂芳基环，或环(A)为含原子A¹至A⁵的5元杂环烯基环，其中环A中虚线圆代表足够数量的键使得环(A)为杂芳基环，或使得环(A)为杂环烯基环，且：(i)当环(A)为杂芳基环时：(a)A¹、A⁴和A⁵各自独立选自C和N，(b)A²和A³各自独立选自：N、S、O或C，且其中各可取代的C被一个R^21B基团任选取代且对于各C各R^21B为独立选择的，且其中各可取代的N被一个R^21A基团任选取代且对于各N各R^21A为独立选择的，(c)条件是A¹至A⁵中至少一个为杂原子，且条件是环(A)中杂原子总数为1-3个，和(d)条件是环(A)不含两个相邻的环氧原子，且不含相邻的O和S原子，和(ii)当环(A)为杂环烯基环时：(a)A¹、A⁴和A⁵各自独立选自C和N，且其中各可取代的C被一个R^21B基团任选取代且对于各C各R^21B为独立选择的，且其中各可取代的N被一个R^21A基团任选取代且对于各N各R^21A为独立选择的，(b)A²和A³各自独立选自：N、S、O、C、SO、SO₂、-(C＝O)-或-(C＝NR^21A)-，且其中各可取代的C被一个R^21B基团任选取代和对于各C各R^21B为独立选择的，且其中各可取代的N被一个R^21A基团任选取代和对于各N各R^21A为独立选择的，(c)条件是A¹至A⁵中至少一个为杂原子，且条件是环(A)中杂原子的总数为1-3个，和(d)条件是环(A)不含两个相邻的环氧原子，不含两个相邻的硫基团，且不含相邻的氧原子和硫基团， (2)环(B)(其包含原子A⁴、A⁵和B¹至B⁴)为环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或苯基环，和(a)A⁴和A⁵如上对于环(A)的定义，(b)在所述苯基环(B)中：(i)A⁴、A⁵和B¹至B⁴为C，和(ii)B²、B³和B⁴各自被一个R^21B基团任选取代(各碳上的取代独立于其余碳上的取代)，(c)在所述环烷基环(B)中：(i)A⁴、A⁵和B¹为C，(ii)B²、B³和B⁴各自独立选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-，条件是仅0-2个部分选自-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-，和(iii)各可取代的A⁴、A⁵和B¹至B⁴的C被1或2个独立选择的R^21B基团任选取代，(d)在所述环烯基环(B)中：(i)A⁴、A⁵和B¹为C，(ii)B²、B³和B⁴各自独立选自：C、-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-，条件是仅0-2个部分选自C＝O和-C＝NR^21A，(iii)各可取代的A⁴、A⁵和B¹至B⁴的C被1或2个独立选择的R^21B基团任选取代，和(iv)所述环烯基环(B)包括一个或两个双键，(e)在所述杂环烷基环(B)中：(i)B¹选自N和C，(ii)B²、B³和B⁴各自独立选自：N、C、-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-、O、S、S(O)和S(O)₂，条件是在环中无-O-O-键、无-O-S-键、无O-S(O)键、无-O-S(O)₂键且无-N-S-键，条件是所述环不含三个相邻的氮原子，(iii)A⁴、A⁵和B¹至B⁴中至少一个为杂原子，条件是当A⁴为杂原子时，所述杂原子为N，当A⁵为杂原子时，所述杂原子为N，当B¹ 为杂原子时，所述杂原子为N，对于B²至B⁴所述杂原子(当一个或多个B²至B⁴为杂原子时)选自：N、O、S、S(O)和S(O)₂，(iv)所述杂环烷基环(B)中杂原子的总数为1-4个，和(v)各可取代的A⁴、A⁵和B¹至B⁴的C被1或2个独立选择的R^21B基团任选取代，和(vi)各可取代的B²至B⁴的N被一个R^21A基团任选取代且对于各N各R^21A为独立选择的，(f)在所述杂环烯基环(B)中：(i)B¹选自N和C，(ii)B²、B³和B⁴各自独立选自：N、C、-(C＝O)-和-(C＝NR^21A)-、O、S、S(O)和S(O)₂，条件是在环中无-O-O-键、无-O-S-键、无O-S(O)键、无-O-S(O)₂键且无-N-S-键，且条件是所述环不含三个相邻的氮原子，(iii)A⁴、A⁵和B¹至B⁴中至少一个为杂原子，条件是当A⁴为杂原子时，所述杂原子为N，当A⁵为杂原子时，所述杂原子为N，当B¹为杂原子时，所述杂原子为N，对于B²至B⁴所述杂原子(当一个或多个B²至B⁴为杂原子时)选自N、O、S、S(O)和S(O)₂，(iv)所述杂环烯基环(B)中杂原子总数为1-4，和(v)各可取代的A⁴、A⁵和B¹至B⁴的C被1-2个独立选择的R^21B基团任选取代，(vi)各可取代的B²至B⁴的N被一个R^21A基团任选取代且对于各N各R^21A为独立选择的，和(vii)所述杂环烯基环(B)包括一个或两个双键；和(g)在所述杂芳基环(B)中：(i)B¹为C，(ii)B²至B⁴各自独立选自C和N，(iii)A⁴、A⁵和B²至B⁴中至少一个为杂原子(例如，A⁴或A⁵中至少一个为N，或B²至B⁴中至少一个为N)，和 (iv)所述杂芳基环(B)中杂原子的总数为1-3个且其中各可取代的B²至B⁴的C被一个R^21B基团任选取代(各碳上的取代独立于其余碳上的取代)；R³选自：芳基-、杂芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环基烷基-、杂环烯基-、稠合的苯并环烷基-、稠合的苯并杂环烷基-、稠合的杂芳基环烷基-、稠合的杂芳基杂环烷基、稠合的环烷基芳基(即，环烷基稠合的芳基-)、稠合的杂环烷基芳基-、稠合的环烷基杂芳基-、稠合的杂环烷基杂芳基-， 其中X选自：O、-N(R¹⁴)-和-S-；且其中各所述R³部分被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；R⁴选自：芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、杂芳基、环烷基-、环烯基、杂环基、杂环烯基和杂环烷基-，其中各所述R⁴芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳烷基氨 基-、杂芳烷基氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；R³和R⁴连接在一起形成稠合的三环环系，其中R³和R⁴如上定义且连接R³和R⁴的环为烷基环、杂烷基环、芳基环、杂芳基环、烯基环或杂烯基环(例如，所述三环环系通过连接与将R³和R⁴连接在一起的原子相邻的原子形成)；R⁵选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶和P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)；或R⁵一起与R¹以及它们连接的氮一起形成与所述R¹环稠合的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合的环被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；R⁶和R⁷各自独立选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环基烷基-，其中各所述烷基、烯基和炔基、芳基、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环基烷基-独立地被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；或R⁶一起与R¹以及它们连接的碳形成与所述R¹环稠合的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；或R⁶和R⁷与它们连接的碳一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、螺杂环烷基环或螺杂环烯基环，且其中所述螺环被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；R^15A和R^16A独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R¹⁸)_q-烷基、(R¹⁸)q-环烷基、(R¹⁸)_q-环烷基烷基、(R¹⁸)_q-杂环基、(R¹⁸)_q-杂环基烷基、(R¹⁸)_q-芳基、(R¹⁸)_q-芳烷基、(R¹⁸)_q-杂芳 基和(R¹⁸)_q-杂芳烷基，其中q为1-5且各R¹⁸为独立选择的(本领域技术人员将理解的是R¹⁸部分可与任何可用可取代的原子连接)；R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R¹⁸)_q-烷基、(R¹⁸)_q-环烷基、(R¹⁸)q-环烷基烷基、(R¹⁸)_q-杂环基、(R¹⁸)_q-杂环基烷基、(R¹⁸)_q-芳基、(R¹⁸)_q-芳烷基、(R¹⁸)_q-杂芳基和(R¹⁸)_q-杂芳烷基，其中q为1-5且各R¹⁸为独立选择的(本领域技术人员将理解的是R¹⁸部分可与任何可用可取代的原子连接)；各R¹⁸独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO₂、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳烷基)₂、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或或者，在相邻碳上的两个R¹⁸部分可连接形成：R¹⁹为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基； R²⁰为烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；各R²¹基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基(即，杂环烷基烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-P(O)(CH₃)₂、-SO(＝NR¹⁵)R¹⁶-、-SF₅、-OSF₅、-Si(R^15A)₃(其中各R^15A为独立选择的)，-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵、-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R^15A、＝NOR¹⁵、-N₃、-NO₂、-S(O)₂R^15A、-O-N＝C(R¹⁵)₂(其中各R¹⁵为独立选择的)，和-O-N＝C(R¹⁵)₂其中所述R¹⁵基团与它们连接的碳原子一起形成5-10元环且其中所述环任选包含1-3个独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-NR^21A的杂原子；各R^21A独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR¹⁵、-CN、-烷基-(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵；-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-C(R¹⁵)＝NOR¹⁶、-S(O)R^15A；-S(O)(OR¹⁵)、-S(O)₂(OR¹⁵)、-S(O)₂R^15A、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、 -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、-NO₂、-P(O)(CH₃)₂、-SO(＝NR¹⁵)R¹⁶-、-SF₅和-OSF₅；各R^21B基团独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR¹⁵、-CN、-烷基-(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵、-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-C(R¹⁵)＝NOR¹⁶、-SR¹⁵；-S(O)R^15A；-S(O)(OR¹⁵)、-S(O)₂(OR¹⁵)、-S(O)₂R^15A、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、-NO₂、-P(O)(CH₃)₂、-SO(＝NR¹⁵)R¹⁶-、-SF₅、-OSF₅和-Si(R^15A)₃其中各R^15A为独立选择的；各烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基R²¹、R^21A和R^21B基团独立地被1-5个独立选择的R²²基团任选取代，其中各R²²基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、＝NOR¹⁵、-NO₂、-S(O)R^15A和-S(O)₂R^15A；和条件是当R³为芳基且R¹包含5或6-元芳基或杂芳基环时，所述5或6-元芳基或杂芳基环不被选自以下部分的R²¹基团取代： -O-(5或6元芳基)、-S-(5或6元芳基)、-S(O)₂-(5或6元芳基)、-N(R¹⁵)-(5或6元芳基)、-C(O)-(5或6元芳基)、-烷基-(5或6元芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-S-(5或6元杂芳基)、-S(O₎₂-(5或6元杂芳基)、-N(R¹⁵)-(5或6元杂芳基)、-C(O)-(5或6元杂芳基)和-烷基-(5或6元杂芳基)。