[发明专利]作为抗菌剂的新型半合成糖肽无效
| 申请号： | 200880127554.0 | 申请日： | 2008-12-05 |
| 公开（公告）号： | CN101959849A | 公开（公告）日： | 2011-01-26 |
| 发明（设计）人： | 丹尼尔·楚;叶涛 | 申请（专利权）人： | 利德治疗公司 |
| 主分类号： | C07C235/00 | 分类号： | C07C235/00 |
| 代理公司： | 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 | 代理人： | 武晶晶;郑霞 |
| 地址： | 美国加利*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽，特别地，本发明所述的半合成糖肽通过如下方式制备得到：对在酸性介质中水解母体糖肽的氨基酸-4的二糖部分而得到的糖肽(化合物A、化合物B、化合物H或化合物C)或单糖进行化学修饰以得到氨基酸-4单糖；将该单糖转化为氨基-糖衍生物；用特定的酰基基团酰化这些骨架上氨基酸-4氨基取代的糖部分的氨基取代基；将这些骨架大环上的酸部分转化为特定的取代酰胺。关键的反应在于用异氰酸酯处理正确保护的中间体或者用苯基-双-三氟乙酸酯Hofmann降解第三氨基酸天冬酰胺的伯酰胺以得到伯胺。本发明还提供了合成这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗和/或预防疾病(特别是细菌感染)的方法。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 抗菌剂 新型 合成 糖肽 | ||
【主权项】：
1.具有选自式(I-XII)的结构的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药：![]()
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其中，RA选自如下基团：a)氢，b)甲基，c)C2-C12-烷基；R1和R2各自独立地选自如下基团：a)氢，b)C1-C12-烷基，c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-烷氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，h)环烷基，i)环烯基，j)杂环烷基，或者R1和R2和与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-烷基，(g)卤代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，以及k)C(＝O)R7，l)C(＝O)CH R8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基，或R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-烷基，(g)卤代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；R7选自如下基团：a)氢，b)C1-C12-烷基，c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-烷氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，h)环烷基，i)环烯基，j)杂环烷基，k)C1-C12-烷氨基；X选自如下基团：(l)氢，(2)氯；Y选自如下基团：(1)氧，(2)NR1，其中R1如上文定义；Z选自如下基团：(1)氧，(2)硫；R选自如下基团：(1)氢，(2)环烷基，(3)环烯基，(4)C1-C12-烷基，(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)-COOR5，其中R5为氢或低级烷基，(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上文定义，且R6为氢或低级烷基，(g)氨基，(h)-NR5R6，其中R5和R6如上文定义，或R5和R6和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(i)卤素，(ii)羟基，(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧，(vi)C1-C12-烷基，(vii)卤代-C1-C12-烷基，和(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，(i)芳基，(j)取代的芳基，(k)杂芳基，(l)取代的杂芳基，(m)巯基，(n)C1-C12-硫代烷氧基，(6)C(＝O)OR11，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上文定义，且R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或R11和R12和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C12-烷基，(g)取代的低级烷基，(h)卤代-C1-C12-烷基，(i)氨基，(j)烷氨基，(k)二烷氨基，以及(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，或R和其连接的氧原子一起为卤素；R3选自如下基团：(1)OH，(2)1-金刚烷氨基，(3)2-金刚烷氨基，(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，(8)氨基，(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，或R13和R14和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C12-烷基，(g)取代的低级烷基，(h)卤代-C1-C12-烷基，(i)氨基，(j)烷氨基，(k)二烷氨基，以及(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基；R4选自如下基团：(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB，其中m为1-6，且R15为H或低级烷基，(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB，其中q为2-4，且R15为H或低级烷基，RF和RG独立地为氢、低级烷基或一起代表-CH2-，(5)H，(6)CH2NHCH2PO3H2，(7)氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代；RB选自如下基团：a)芳基，b)C1-C12-烷基，c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-烷氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，h)环烷基，i)杂芳基，j)杂环烷基，k)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的芳基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，(e)氨基，(f)氨基-C1-C6-烷氧基，(g)C1-C12-烷氨基，(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，(i)C1-C12-二烷氨基，(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，(k)烯基，(l)炔基，(m)C1-C12-硫代烷氧基，(n)C1-C12-烷基，l)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的杂芳基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，(e)氨基，(f)氨基-C1-C6-烷氧基，(g)C1-C12-烷氨基，(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，(i)C1-C12-二烷氨基，(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，(k)烯基，(l)炔基，(m)C1-C12-硫代烷氧基，(n)C1-C12-烷基；Rc各自选自如下基团：a)氢，b)C1-C12-烷基，c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-烷氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，h)环烷基，i)环烯基，j)杂环烷基，k)C(＝O)R7，其中R7如上文定义，l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-烷基，(g)卤代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；RD和RE各自独立地选自如下基团：a)氢，b)C1-C12-烷基，c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-烷氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，h)环烷基，i)环烯基，j)杂环烷基，或RD和RE和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-、以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-烷基，(g)卤代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-CrC3-烷基，以及k)C(＝O)R7，其中R7如上文定义，l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-烷基，(g)卤代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，m)C(＝O)CH R8NR9R7，其中R7、R8和R9如上文定义。
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