[发明专利]羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途

摘要

本发明涉及新的式I的甲酰胺化合物和其用于制造药物的用途。甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)抑制剂的前药。本发明因此还涉及使用这些甲酰胺化合物来治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症并且其余的变量在权利要求中定义。

主权项

1.式I的甲酰胺化合物其中R¹是氢，C₁-C₁₀-烷基，C₂-C₁₀-链烯基，C₂-C₁₀-炔基，其中所提及的最后3个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH₂基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个基团R^1b，芳基，杂芳基，芳基-C₁-C₆-烷基，芳基-C₂-C₆-链烯基，杂芳基-C₁-C₄-烷基或杂芳基-C₂-C₆-链烯基，其中在所述最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R^1c；其中R^1a彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH₂COOH，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-卤代烷氧基(halolkoxy)，C₃-C₇-环烷氧基，C₁-C₆-烷硫基，C₁-C₆-卤代烷硫基，COOR^a1，CONR^a2R^a3，SO₂NR^a2R^a3，-NR^a2-SO₂-R^a4，NR^a2-CO-R^a5，SO₂-R^a4，NR^a6R^a7，R^1b彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH₂COOH，卤素，任选地具有1、2或3个取代基R^1d的苯基，或C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-烷硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，COOR^b1，CONR^b2R^b3，SO₂NR^b2R^b3，NR^b2-SO₂-R^b4，NR^b2-CO-R^b5，SO₂-R^b4，NR^b6R^b7，另外，两个R^1b基团可以一起形成C₁-C₄-亚烷基，或者键合至环烷基的相邻的C原子的2个R^1b基团可以与它们此外键合至的碳原子一起形成苯环，R^1c彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO₂，NH₂，CN，CF₃，CHF₂，CH₂F，O-CF₃，O-CHF₂，O-CH₂F，COOH，OCH₂COOH，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷硫基，其中所提及的最后4个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R^1b基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH₂-基团可以被O、NH或S替代，芳基，杂芳基，O-芳基，O-CH₂-芳基，其中所提及的最后3个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个R^1d基团，COOR^c1，CONR^c2R^c3，SO₂NR^c2R^c3，NR^c2-SO₂-R^c4，NR^c2-CO-R^c5，SO₂-R^c4，-(CH₂)_p-NR^c6R^c7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O-(CH₂)_q-NR^c6R^c7，其中q＝2、3、4、5或6；其中R^a1，R^b1和R^c1彼此独立地是H，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，R^a2，R^b2和R^c2彼此独立地是H，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a3，R^b3和R^c3彼此独立地是H，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，或者两个基团R^a2和R^a3，或R^b2和R^b3或R^c2和R^c3与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，R^a4，R^b4和R^c4彼此独立地是C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a5，R^b5和R^c5彼此独立地具有对R^a1、R^b1和R^c1所述含义之一；R^a6，R^b6和R^c6彼此独立地是H，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，CO-C₁-C₆-烷基，CO-O-C₁-C₆-烷基，SO₂-C₁-C₆-烷基，芳基，杂芳基，O-芳基，OCH₂-芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基-C₁-C₄-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂-(芳基-C₁-C₄-烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a7，R^b7和R^c7彼此独立地是H，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，或两个基团R^a6和R^a7，或R^b6和R^b7或R^c6和R^c7与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N和S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，或键合至相邻的C原子的两个基团R^1b或R^1c与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N和S作为环成员的不同的或相同的杂原子；R^1d选自卤素，OH，SH，NO₂，COOH，C(O)NH₂，CHO，CN，NH₂，OCH₂COOH，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-卤代烷氧基，C₁-C₆-烷硫基，C₁-C₆-卤代烷硫基，CO-C₁-C₆-烷基，CO-O-C₁-C₆-烷基，NH-C₁-C₆-烷基，NHCHO，NH-C(O)C₁-C₆-烷基，和SO₂-C₁-C₆-烷基；R²是C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH₂基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以另外具有1、2、3或4个R^2a基团；芳基，O-芳基，O-CH₂-芳基，杂芳基，芳基-C₁-C₆-烷基，芳基-C₂-C₆-链烯基，杂芳基-C₁-C₄-烷基或杂芳基-C₂-C₆-链烯基，其中所提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或具有1、2、3或4个相同的或不同的R^2b基团；其中R^2a具有对R^1b所表明的含义之一，和R^2b具有对R^1c所表明的含义之一；R^3a和R^3b在一起形成部分S-Alk-S，O-Alk-S或O-Alk-O，其中Alk是线性C₂-C₅-烷二基，其可以是未被取代的或被1、2、3或4个选自C₁-C₄-烷基或卤素的基团取代的；X是下式的基团C(＝O)-O-R^x1，C(＝O)-NR^x2R^x3，C(＝O)-N(R^x4)-(C₁-C₆-亚烷基)-NR^x2R^x3或C(＝O)-N(R^x4)NR^x2R^x3，其中R^x1是氢，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，或芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，R^x2是H，OH，CN，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，CO-C₁-C₆-烷基，CO-O-C₁-C₆-烷基，SO₂-C₁-C₆-烷基，O-C₁-C₆-烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，芳基，O-芳基，O-CH₂-芳基，杂芳基，O-CH₂-杂芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基-C₁-C₄-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂-(芳基-C₁-C₄-烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，其中所提及的最后19个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，和R^x3是H，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，或两个基团R^x2和R^x3与N原子一起形成3至7元氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，且其可以具有1、2或3个取代基R^xb，R^x4是H，OH，CN，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，CO-C₁-C₆-烷基，CO-O-C₁-C₆-烷基，SO₂-C₁-C₆-烷基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，芳基，O-芳基，O-CH₂-芳基，杂芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基-C₁-C₄-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂-(芳基-C₁-C₄-烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，和其中R^xa具有对R^1a所表明的含义之一，R^xb具有对R^1b所表明的含义之一，和R^xd具有对R^1d所表明的含义之一；n是0、1或2，变量Y¹、Y²、Y³或Y⁴之一是氮原子，和其余变量Y¹、Y²、Y³或Y⁴是CH；R^y彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO₂，NH₂，CN，CF₃，CHF₂，CH₂F，O-CF₃，O-CHF₂，O-CH₂F，COOH，OCH₂COOH，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^ya，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-环烷基-O，其中所述最后3个基团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R^yb基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH₂基团可以被O、NH或S替代，芳基，杂芳基，O-芳基，CH₂-芳基，O-CH₂-芳基，其中所述最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或可以带有1、2、3或4个基团R^yd，COOR^y1，CONR^y2R^y3，SO₂NR^y2R^y3，-NH-SO₂-R^y4，NH-CO-R^y5，SO₂-R^y4，-(CH₂)_p-NR^y6R^y7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O-(CH₂)_q-NR^y6R^y7其中q＝2、3、4、5或6；或者键合至相邻的C原子的两个R^y基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中R^ya具有对R^1a所表明的含义之一，R^yb具有对R^1b所表明的含义之一，R^yd具有对R^1d所表明的含义之一，R^y1具有对R^c1所表明的含义之一，R^y2具有对R^c2所表明的含义之一，R^y3具有对R^c3所表明的含义之一，R^y4具有对R^c4所表明的含义之一，R^y5具有对R^c5所表明的含义之一，R^y6具有对R^c6所表明的含义之一，和R^y7具有对R^c7所表明的含义之一；W是通过氮连接的下式的基团W1或W2：其中*是指至6元杂芳环的连接点，和#是指至R²的连接点，m是0、1或2，和R^w选自OH，SH，卤素，NO₂，NH₂，CN，CF₃，CHF₂，CH₂F，O-CF₃，O-CHF₂，O-CH₂F，COOH，OCH₂COOH，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^wa，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R^wb，芳基，O-芳基，O-CH₂-芳基，杂芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个基团R^wd，COOR^w1，CONR^w2R^w3，SO₂NR^w2R^w3，NR^w2-SO₂-R^w4，NR^w2-CO-R^w5，SO₂-R^w4，-(CH₂)_p-NR^w6R^w7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O-(CH₂)_q-NR^w6R^w7其中q＝2、3、4、5或6；或者两个键合至相邻的C原子的R^w基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中R^wa具有对R^1a所表明的含义之一，R^wb具有对R^1b所表明的含义之一，R^wd具有对R^1d所表明的含义之一，R^w1具有对R^c1所表明的含义之一，R^w2具有对R^c2所表明的含义之一，R^w3具有对R^c3所表明的含义之一，R^w4具有对R^c4所表明的含义之一，R^w5具有对R^c5所表明的含义之一，R^w6具有对R^c6所表明的含义之一，R^w7具有对R^c7所表明的含义之一，或W与R²一起形成通过氮连接的式W3、W4、W5、W6、W7或W8的双或三环基团：其中*是指至6元杂芳环的连接点，m是0、1或2，和R^w3*，R^w4*，R^w5*，R^w6*，R^w7*和R^w8*彼此独立地具有对R^w所表明的含义之一，E具有以下含义之一：-CR_E²R_E³-，-CHR_E²-CHR_E³，CH₂-CH₂-CH₂-，-CO-，-CO-NR_E¹-，-NR_E¹-CO-，-O-，-CH₂-O-，-O-CH₂-，-S-，-S-CH₂-，-CH₂-S-，-SO-，CH₂-SO-，-SO-CH₂-，-SO₂-，-CH₂-SO₂-，-SO₂-CH₂-，-NR_E¹-，-NR_E¹-CH₂-，-CH₂-NR_E¹，-SO₂-NR_E¹-，-NR_E¹-SO₂-，-CO-O-，-O-CO-，-C(＝CR_E²R_E³)-，-CR_E²＝CR_E³-，其中R_E¹是H，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R_E^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，CO-C₁-C₆-烷基，CO-O-C₁-C₆-烷基，SO₂-C₁-C₆-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C₁-C₄-烷基，杂芳基-C₁-C₄-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C₁-C₄-烷基)，CO-O-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂-(芳基-C₁-C₄-烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，其中所提及的最后16个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个取代基R_E^1d，和R_E²，R_E³彼此独立地选自氢，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₂-C₆-炔基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R_E^1a，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，C₃-C₇-环烷基-O，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分中的CH₂基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以还具有1、2、3或4个R_E^1b基团，芳基，杂芳基，芳基-C₁-C₆-烷基，或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或者带有1、2、3或4个相同的或者不同的基团R_E^1d；和其中R_E^1a具有对R^1a所表明的含义之一，R_E^1b具有对R^1b所表明的含义之一，和R_E^1d具有对R^1d所表明的含义之一；和其互变异构体和其药用合适的盐。