[发明专利]红霉素衍生物及其用途

摘要

本发明属于医药技术领域，涉及一种红霉素衍生物，其结构如(I)所示：右面结构式(I)中，a和e可选自0和1，b、c、d可选自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不同时为0。本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。

主权项

1、红霉素衍生物，其特征在于：其结构式如(I)所示：a和e可选自0和1，b、c、d可选自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不同时为0；R₁单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团；式(II)中，f选自0和1；R₉选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(III)中，R₁₀选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当R₁单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团时，R₂代表氢；或者，R₂和R₁一起代表羰基；R₃选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C₅-C₇)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；R₄代表氢或羟基保护基；R₅单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团，其中，R₉和R₁₀各自独立地选自氢，任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基，任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基，任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(C₅-C₇)环烯基，以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当R₅单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团时，R₆代表氢；或者，R₅和R₆一起代表羰基；R₇选自氢，任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基，任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基，任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基，任选取代的环烷基，以及任选取代的(C₅-C₇)环烯基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；R₈代表氢或羟基保护基；X₁和X₂各自独立代表羰基、或式(IV)、式(V)、式(VI)的基团；式(IV)中，R₁₁代表-N(CO)_kR₁₃R₁₄或-O(CO)_lR₁₅。其中k和l可选自0、1；R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C₅-C₇)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(V)中，R₁₂选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C₅-C₇)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d，或R_a和R_b一起代表氧；R_c和R_d独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(VI)中，g、h、i、j可选自0、1、2和3；Y代表亚甲基、氧或NH；Z选自氢、任选取代的-N(CO)_mR₁₆R₁₇或-O(CO)_nR₁₈；其中m、n选自0、1，R₁₆、R₁₇、R₁₈各自独立选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C₅-C₇)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；其前提条件是：当R₁、R₅同为为式(II)(f为0，R₉为氢)，R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈同为氢，a、c、e同为0，且b、d同为1时，则X₁、X₂不同时为氢；当R₁、R₅同为为式(II)(f为0，R₉为氢)，R₂、R₄、R₆、R₈为氢，R₃、R₇为甲基，a、c、e同为0，且b、d同为1时，则X₁、X₂不同时为氢；当R₁、R₅同为式(II)(f为0，R₉为氢)，R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈同为氢，a、e同为0，且b、c、d同为1时，则X₁、X₂不同时为氢；当R₁、R₅同为式(II)(f为0，R₉为氢)，R₂、R₄、R₆、R₈同为氢，R₃、R₇同为甲基，a、e同为0，且b、c、d同为1，则X₁、X₂不同时为氢。