[发明专利]红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途

摘要

本发明属于医药技术领域，涉及一种红霉素衍生物，其结构如(I)所示。结构式(I)中，a和e可选自0和1，b、c、d可选自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不同时为0。本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。

主权项

1、红霉素衍生物，其特征在于：其结构式如(I)所示：a和e可选自0和1，b、c、d可选自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不可同时为0；R₁单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团，式(II)中，f选自0和1；R₅选自氢，任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基，任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(III)中，R₆选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当R₁单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团时，R₂代表氢；或者，R₂和R₁一起代表羰基；R₃选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C₅-C₇)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；R₄代表氢或羟基保护基；X₁代表CH-OH、C＝O或式(IV)的基团；式(IV)中，h、i、m可选自0和1，g、j、k、l可选自0、1、2和3；Y代表亚甲基、氧或NH；Z独立地代表氢或者-N(CO)_sR₁₁R₁₂或-O(CO)_tR₁₃或式(V)；其中s和t选自0或1，R₁₁、R₁₂、R₁₃各自独立选自氢，任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基，任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基，任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(C₅-C₇)环烯基，以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基，任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_c；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(V)中，n和r选自0或1，o、p、q可选自0、1、2和3；R₇单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团；式(II)中，f选自0和1，R₅选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(III)中，R₆选自氢，任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当R₇单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团时，R₈代表氢；或者，R₈和R₇一起代表羰基；R₉选自氢，任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C₅-C₇)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；R₁₀代表氢或羟基保护基；X₃独立地代表氢或者-N(CO)_uR₁₄R₁₅或-O(CO)_vR₁₆；其中u和v选自0或1，R₁₄、R₁₅、R₁₆各自独立选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；X₂独立地代表氢或者-N(CO)_wR₁₇R₁₈或-O(CO)_xR₁₉；其中w和x选自0或1，R₁₇、R₁₈、R₁₉各自独立选自氢、任选取代的-CR_aR_b(C₁-C₈)烷基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-CR_aR_b(C₂-C₈)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C₅-C₇)环烯基以及任选取代的-NR_a(C₁-C₈)烷基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)链烯基、任选取代的-NR_a(C₂-C₈)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COOR_c、-OCOR_c、-OR_c、-SR_c、-SOR_c、-SO₂R_c、-NR_cR_d、-CONR_cR_d、-OCONR_cR_d、-NHCOR_c、-NHCOOR_c和-NHCONR_cR_d；其中，R_a和R_b独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COOR_c和CONR_cR_d；R_c和R_d独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当X₁代表CH-OH或C＝O时，c选自0和1；其中，c为1时，其余基团定义如上；c为0时，则a、b同为1，d、e同为0，R₁为式(II)且R₂为氢或R₁和R₂一起代表羰基，R₃、R₄、X₂、Y和Z定义如前所述。其前提条件是：当X₁为羰基，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为-NHCOCH₂NHCOOBn；当X₁为羰基，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为-NHCOOPh；当X₁为羰基，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为-NHBu-t；当X₁为羰基，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为氢；当X₁为羰基，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₄同为氢，R₃为甲基，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为氢；当X₁为羰基，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为甲基；当X₁为羰基，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为-CH₂CH₂N(COCH)₂；此外，当X₁为式(IV)且c、k同时为0时，则a、b同为1，d、e同为0，R₁为式(II)且R₂为氢或R₁和R₂一起代表羰基，R₃、R₄、X₂、Y和Z定义如前所述；其前提条件是：当X₁为式(IV)，其中g、h、i、j、m同为0，k、l同为1，Y为亚甲基，Z为氢，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，a、e同为0，b、c、d同为1，则X₂不同时为-NHCH₂CH₂NH₂；当X₁为式(IV)，其中g、h、i、j、m同为0，k、l同为1，Y为亚甲基，Z为氢，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，a、e同为0，b、c、d同为1，则X₂不同时为-N(CH₂CH₂)₂NH；当X₁为式(IV)，其中g、h、i、j、m同为0，k、l为1，Y为亚甲基，Z为式(V)，n、p、q、r同为0，o为1，R₈、R₉、R₁₀同为氢，X₃为氢，R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，R₂、R₃、R₄同为氢，a、c、d、e同为0，b为1，则X₂不同时为氢；当R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，X₁为式(IV)g、h、i、j、k、l、m同为0，Y为亚甲基，Z为2-氯代苯甲基，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为-COCH₃；当R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，X₁为式(IV)，其中g、h、i、j、k、l、m同为0，Y为亚甲基，Z为1-异丙氧基环已基，R₂、R₃、R₄同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为-COCH₃；当R₁为式(II)，其中f为0，R₅为氢，X₁为式(IV)，其中g、h、i、j、k、l、m同为0，Y为亚甲基，Z为2-氯代苯甲基，R₂、R₃同为氢，R₄为乙酰基，c、d、e同为0，a、b同为1，则X₂不同时为-COCH₃；