[发明专利]含有胍基的二肽酰肽酶Ⅳ抑制剂

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有胍基的二肽酰肽酶IV抑制剂、其药学上可接受的盐或其异构体：其中Ar、R¹、R¹’、R³、R³’和R²如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

主权项

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：其中：Ar代表被1～5个取代基取代或未被取代的苯基；R¹、R¹’、R³、R³’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C_1-6烷基，环烷基C_1-6烷基，杂环基C_1-6烷基，C_1-6烷基胺基甲酰基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基胺基磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，C_1-6烷基亚磺酰胺基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基亚磺酰基，C_1-6烷基氧羰基或者C_1-6烷基羰氧基；R¹与R³或者R¹’与R³’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团与哌嗪环进行稠和，所述3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团不包括苯环，所述杂原子选自N、O或S；R²代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷基羰基，芳基，环烷基，五元含氮杂环基，芳基C_1-6烷基，环烷基C_1-6烷基或者当R²代表氢原子，C_1-6烷基，芳基或者芳基C_1-6烷基，R¹、R³均不为H；中Q代表-S-，-O-，-SO-或者-NR⁷-，其中X代表硫原子或者-NR⁷’，R⁷与R⁷’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C_1-6烷基，环烷基C_1-6烷基，杂环基C_1-6烷基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基胺基磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，C_1-6烷基亚磺酰胺基，C_1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基亚磺酰基，C_1-6烷基氧羰基，C_1-6烷基羰氧基，-COR⁸，-SO₂R⁸或者-SOR⁸，其中R⁸为C_1-6烷基，芳基，芳基C_1-6烷基，环烷基，环烷基C_1-6烷基，杂环基或者杂环基C_1-6烷基，R⁴代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C_1-6烷基，环烷基C_1-6烷基，杂环基C_1-6烷基或者Z代表-S-，-O-，-SO₂-，-SO-或者-NR⁹-，其中Y代表氧原子，硫原子或者-NR⁹’，其中R⁵、R⁶、R⁹与R⁹’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C_1-6烷基，环烷基C_1-6烷基，杂环基C_1-6烷基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基胺基磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，C_1-6烷基亚磺酰胺基，C_1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基亚磺酰基，C_1-6烷基氧羰基，C_1-6烷基羰氧基或者R⁵与R⁶相互连接形成5-6元含氮杂环；R⁶或者代表NR¹¹R¹¹’，其中R¹¹与R¹¹’分别独立的代表C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基烷基，环烷基，杂环基，或者R¹¹与R¹¹’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和单环基团或者6-10元饱和或者不饱和并环基团；R⁵、Z与R¹¹相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团，R¹¹’与R⁹’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团；R¹’与R⁵相互连接形成相互连接形成5-8元饱和或者不饱和的含有1-4个杂原子的环状基团与哌嗪环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S；其中所述C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基进一步被取代，取代基选自氢原子、羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基或者卤素原子；所述苯基，芳基，杂环基或3-8元环状基团进一步被W取代，其中W为氢原子、羧基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、甲酰胺基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、磺酸基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨甲酰基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基胺基亚磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基亚磺酰基、C_1-6烷基氧羰基或C_1-6烷基羰氧基。