[发明专利]一种喹唑啉二硫二氮衍生物的制备方法

摘要

一种喹唑啉二硫二氮衍生物的制备方法，属于放射性药物标记前体化合物合成技术领域。本发明提供一种N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巯基乙基)-N-[[N-(2-巯基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺(IQNS)制备方法，用于制备锝标记的放射性药物^99mTc-IQNS。IQNS与其他辅料一起混合经冷冻干燥可方便地制得药盒，药盒的稳定性较好，标记率达95％以上，方便进一步用于生物学特性的研究。

主权项

1、一种N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巯基乙基)-N-[[N-(2-巯基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺的制备方法，其特征是反应方程式为：(1)、化合物I 4-氯-6-硝基喹唑啉的合成6-硝基喹唑啉酮和过量摩尔比的氯化亚砜，在N，N-二甲基甲酰胺催化下，回流3小时，减压蒸出多余的氯化亚砜，得化合物I，化合物I 0℃保存，无需纯化直接用于下一步反应；(2)、化合物II 6-硝基-4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉的合成将化合物I和2.5倍化合物I摩尔量的间碘苯胺溶于异丙醇，先室温搅拌10min，产生亮黄色沉淀，然后再升温回流反应4小时，冷却，过滤，异丙醇洗涤，真空80℃烘干，得化合物II；(3)、化合物III 6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉的合成室温搅拌下，将化合物II加入5倍化合物II摩尔量的氯化亚锡二水合物的浓盐酸中，搅拌2小时，过滤，水洗，将滤渣悬浮于水中，滴加氨水调pH至8呈碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粗品，以甲醇∶三氯甲烷体积比1∶10混合溶剂为淋洗剂，柱层析纯化得化合物III；(4)、化合物IV N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-氯乙酰胺的合成冰浴下，化合物III溶于干燥的四氢呋喃中，加入2.5倍化合物III摩尔量的三乙胺和0.5倍化合物III摩尔量的4-二甲氨基吡啶搅拌15分钟，将化合物III等摩尔量的氯乙酰氯滴加到反应液中，继续搅拌30min，缓慢升至室温搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，减压蒸出四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品，以甲醇∶三氯甲烷体积比1∶20混合溶剂为淋洗剂，柱层析纯化得化合物IV；(5)、化合物V N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(4-甲氧基苄巯基乙基)-N-[[N-[2-(4-甲氧基苄巯基)乙基]氨基]甲酰甲基]]乙酰胺的合成将化合物IV和N-(2-(4-甲氧基苄巯基)乙基)-2-(2-(4-甲氧基苄巯基)乙基氨基)乙酰胺等摩尔反应，5倍化合物IV摩尔量的碳酸钾缚酸剂，化合物IV等摩尔量的碘化钾催化剂，以无水乙腈为反应介质，回流反应24小时，薄层层析检测反应完全，旋干无水乙腈，加入水和二氯甲烷体积比1∶1进行分层，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，以甲醇∶三氯甲烷体积比1∶30混合溶剂为淋洗剂，柱层析得化合物V；(6)、化合物VI N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巯基乙基)-N-[[N-(2-巯基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺的合成控温0℃，N2保护下，将化合物V溶解于三氟乙酸，加2.3倍化合物V摩尔量的干燥苯甲醚，搅拌30min，再加入2倍化合物V摩尔量的醋酸汞，搅拌30min，真空浓缩，得粘稠油状物，油泵抽30min，加入干燥乙醚，超声震荡5min，有黄色固体生成，过滤，滤渣油泵抽干，溶解于无水乙醇-四氢呋喃混合溶剂中，通干燥H2S反应30min，离心除去黑色粉末状硫化汞，倾出三氟乙酸盐的乙醇溶液，常温下蒸干，油泵抽30min，得黄色固体，即化合物VI的三氟乙酸盐。