[发明专利]一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法

摘要

一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法，涉及一种抗癌新药紫杉醇的侧链的合成方法。不对称合成手性紫杉醇侧链(f)的方法，该方法用催化剂醋酸铑和手性Brnsted酸对重氮乙酸叔丁酯(i)、2，6二氯苄醇(ii)、N－亚苄基－4－甲氧基苯胺(iii)进行不对称催化合成。反应结束后，通过柱层析方法分离就可以得到两个手性中心都确定了的单一构型中间产物a(其绝对构型与紫杉醇侧链的一致)。并通过对所得中间产物a的结构进行简单的保护基的转化，就可以得到紫杉醇侧链f。本发明原料廉价简单易得，催化剂对底物的选择性好，所得产物光学纯度高，化学性质稳定，易于储存、运输。

主权项

1.一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法，其特征在于：手性紫杉醇侧链(f)通过下例反应得到：式中PMP＝对甲氧基苯基，TBSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷，TBS＝叔丁基二甲基，DMF＝N，N二甲基甲酰胺，CAN＝硝酸铈铵，Et₃N＝三乙基胺，TBAF＝四丁基氟化铵，THF＝四氢呋喃；第1步，中间产物(a)的合成：在N₂保护下，将原料2，6二氯苄醇(ii)、N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(iii)、催化剂醋酸铑和酸加入反应瓶中，在-20℃～30℃下，用蠕动泵将重氮乙酸叔丁酯(i)加入其中，1～2小时将重氮乙酸叔丁酯(i)加完后室温下搅拌0.5～1小时，得到中间产物(a)，然后用柱层析方法将中间产物(a)分离纯化；上述反应的投料摩尔比为重氮乙酸叔丁酯(i)∶2，6二氯苄醇(ii)∶N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(iii)∶醋酸铑∶酸＝1～2∶1～2∶1～1.5∶0.005～0.05∶0.01～0.1；第2步，化合物(b)的合成：在N₂保护下，将中间产物(a)溶于甲醇溶液中，加入Pd/C和甲酸铵，室温搅拌12～24小时，停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤Pd/C 3～5次，收集滤液旋干后加水洗涤，用乙酸乙酯萃取3～5次，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体化合物(b)，上述反应投料摩尔比为中间产物(a)∶Pd/C∶甲酸铵＝1∶0.5～2∶5～10；第3步，化合物(c)的合成：在N₂保护下，将化合物(b)溶于N，N二甲基甲酰胺溶液中，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，20℃～40℃温度下搅拌12～15小时，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取3～5次，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体化合物(c)，上述反应投料摩尔比为化合物(b)∶叔丁基二甲基氯硅烷∶咪唑＝1∶1.5～2.5∶2.5～5；第4步，化合物(d)的合成：在N₂保护下，将化合物(c)溶于乙腈溶液中，在冰浴下加入硝酸铈铵的乙腈水溶液，乙腈水溶液由乙腈∶水＝3～5∶1份质量比组成，0℃下搅拌8～10小时后加入碳酸氢钠饱和水溶液调节PH为8～9，用乙酸乙酯萃取该溶液3～5次，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得到的橙色油状物溶于二氯甲烷溶液中，在N₂保护下加入三乙胺和苯甲酰氯，室温搅拌3～4小时，旋干溶剂，用柱层析方法分离得到白色固体化合物(d)；上述反应的投料摩尔比为化合物(c)∶硝酸铈铵∶三乙胺∶苯甲酰氯＝1∶3～5∶2～3∶1.5～2；第5步，化合物(e)的合成：在N₂保护下，将化合物(d)溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌1～2小时，加水洗涤后用乙酸乙酯萃取3～5次，无水硫酸钠干燥，收集滤液旋干得到白色固体化合物(e)；上述反应的投料摩尔比为化合物(d)∶四丁基氟化铵＝1∶1.2～1.5；第6步，目标物紫杉醇侧链(f)的合成：在N₂保护下，将底物化合物(e)溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟醋酸，室温搅拌12～15小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯，析出固体目标物(f)，过滤得到白色固体目标物(f)；上述反应的投料摩尔比为化合物(e)∶三氟醋酸＝1∶5～10。