[发明专利]苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法。该制备方法是在有机溶剂中使四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反应，然后再与戊二醇在强碱催化下反应，最后与乙二酸成盐而制得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐。由于本制备方法中避开了合成难度大的中间体4，10-二氧-3，11-二氧代-1，12-十三二烯，所以工艺简单，条件温和，产品纯度高、收率高、成本较低，并且便于工业化生产。

主权项

1.一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，该中间体的化学名称为(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐，其特征在于：所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：1)将外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯在甲醇或乙醇溶剂中加热回流1.5-3小时，以使两者间发生迈克尔加成反应，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过滤物用乙醚洗涤，得白色固体状外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯；2)以叔丁醇钾作为催化剂，将上述外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇在甲苯溶剂中加热回流2-4小时，以使两者间进行酯交换，同时蒸除甲醇或乙醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温，水洗，有机相干燥，脱溶，得黄色粘稠物；将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸丙酮溶液至再无沉淀析出，过滤，干燥即可获得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐，化学反应式为：