[发明专利]阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法

摘要

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法。该方法是使用卡那霉素B为初始原料，经过羟醛缩合、磺酰化、碘化钠先取代再消除成双键、酸性条件脱保护、氨合电子还原、最后再氢化就可以得到地贝卡星；以3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B为原料，使用二碳酸二叔丁酯选择性保护3，2′，6′，3″位的氨基，再使用合成的活性酯保护1位氨基，然后用三氟乙酸脱BOC，肼解，氧化铂催化氢化即可得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，产物收率高，降低了原料成本，优化了反应路线，同时也降低了对反应条件的要求，有利于工业化生产。

主权项

1.阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法，包括以下步骤： (1)4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的合成 以无水对甲苯磺酸为催化剂，加入N，N-二甲基甲酰胺、卡那霉素B和1，1-二甲氧基环己烷，在10～60℃条件下反应12～72小时，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B； (2)1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的合成 以4-二甲氨基吡啶为催化剂，将苄基磺酰氯和步骤(1)所得产物在-20～0℃下加入到吡啶溶剂中，反应0.5～4.5小时，加水终止反应，浓缩，加入三氯甲烷萃取，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苯甲磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苯甲磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B； (3)1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成 以锌粉为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，加入步骤(2)所得产物和碘化钠，步骤(2)所得产物、碘化钠和锌粉的重量比为1∶4～8∶0.04～0.2，90～150℃反应0.5～3小时，加入三氯甲烷萃取，浓缩，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；(4)1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成 将步骤(3)所得产物溶于乙酸水溶液，90～150℃反应0.5～2小时，浓缩，加入乙酸乙酯萃取，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B； (5)3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成 将步骤(4)所得产物和金属钠加入到-30℃液氨中，再加入乙醇，反应0.5～2小时，加水稀释，酸调节pH值到中性，得到3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B； (6)3′，4′-二脱氧-卡那霉素B的合成 以乙酸的水溶液做溶剂，氧化铂做催化剂，氢化步骤(5)所得产物，氢化反应12～72小时，得到下述式(I)表示的R为H时的化合物3′，4′-二脱氧-卡那霉素B，即地贝卡星； (7)3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成 将步骤(5)得到的产物、二碳酸二叔丁酯和三乙胺投入到50％异丙醇水溶液中，0～60℃反应12～72小时，浓缩，得到3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B； (8)1-N-(L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成 ①1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺的合成 将1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N，N-二环己基碳酰亚胺用丙酮溶解，0～60℃反应1～10小时，过滤，浓缩可得到1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺； ②将步骤(7)所得产物和1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺溶于甲醇中，0～25℃反应过夜，浓缩，向浓缩液中加入三氟乙酸使得能够搅拌即可，室温反应0.5～3小时，将三氟乙酸旋干后，得到1-N-(L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B； (9)1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成 先将步骤(8)得到的产物用水溶解，再用水合肼将溶有步骤(8)产物的水溶液的pH值调到9～14，50～110℃反应1～3小时，过滤，用酸调至中性，浓缩，得到1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B； (10)1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B的合成 将步骤(9)所得到产物溶于水后，用氧化铂催化氢化，25～65℃反应12～72小时，得到下述式(I)表示的R为时的化合物1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B，即阿贝卡星