[发明专利]一种α-甲基-α,α-二取代-α-氨基酸及其衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种α-甲基-α，α-二取代-α-氨基酸及其衍生物的制备方法，其包括如下步骤：a)合成S1/R1：脯氨酸和邻氯苄氯反应；b)合成S2/R2：S1/R1的二氯甲烷溶液与三氯化磷和2-氨基二苯甲酮反应；c)合成S3/R3：S2/R2、丙氨酸和六水硝酸镍反应；d)合成S4/R4：S3/R3的重蒸四氢呋喃溶液与碘化钠、氢化钠和R¹X/R²X反应；e)合成S5/R5：S4/R4的甲醇溶液与盐酸和浓氨水反应；f)合成S6/R6：S5/R5与无水碳酸钠和Fmoc-Osu反应。本发明从价廉易得的原料出发、经过六步常见的有机化学的方法得到光学活性非常高的α-甲基-α，α-二取代-α-氨基酸及其衍生物。本发明反应条件温和，易于操作和放大。

主权项

1、一种α-甲基-α，α-二取代-α-氨基酸及其衍生物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：a)合成S1/R1：L-脯氨酸/D-脯氨酸和邻氯苄氯的C1-C3醇溶液在碱性环境、40-60℃下反应完全，调节反应体系pH为5～6，加二氯甲烷静置后过滤，合并滤液旋干后用丙酮或甲基叔丁基酮结晶，得白色固体S1/R1；b)合成S2/R2：S1/R1的二氯甲烷溶液与三氯化磷和2-氨基二苯甲酮在冰浴条件下反应，反应体系缓慢升温到40-60℃，待反应完全后旋干溶剂，粗产物用丙酮或甲基叔丁基酮重结晶，得白色固体S2/R2；c)合成S3/R3：S2/R2、L-丙氨酸/D-丙氨酸和六水硝酸镍的甲醇溶液在碱性环境下于50～60℃充分反应后冷却至室温，用醋酸或盐酸调节pH值为4-6，加水稀释后抽滤，滤渣用C1-C3醇重结晶得红色固体S3/R3；d)合成S4/R4：S3/R3的重蒸四氢呋喃溶液在惰性气体保护条件下与碘化钠、氢化钠和R1X/R2X于0～10℃反应完全，加冰淬灭反应，醋酸或盐酸中和至pH值为4-6，用二氯甲烷萃取反应体系，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，收集滤液，旋干，用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶柱层析得红色固体S4/R4；e)合成S5/R5：S4/R4的甲醇溶液与盐酸充分反应，冷却至室温，旋干，加入浓氨水，用二氯甲烷萃取反应体系，合并有机相，旋干后用乙酸乙酯为淋洗剂、硅胶柱层析得S5/R5；f)合成S6/R6：S5/R5的丙酮-水溶液与无水碳酸钠和Fmoc-Osu室温反应完全，用浓盐酸中和至pH值为2-4，用乙酸乙酯萃取反应体系，合并有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液浓缩后用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶柱层析得S6/R6，即(S)-α-甲基-α，α-二取代-α-氨基酸及其衍生物/(R)-α-甲基-α，α-二取代-α-氨基酸及其衍生物；其中所述R1X/R2X为含碳数为C1-C9的取代或未取代的直链或支链脂肪族或含芳香环的卤代烃。