[发明专利]一种比喹胺的制备方法

摘要

本发明涉及一种比喹胺的制备方法，比喹胺为广谱抗寄生虫药物吡喹酮的关键中间体。该方法依次包括如下步骤：采用苯乙胺作为原料，依次与氯乙酰氯、乌洛托品、乙二醛缩四甲醇反应，然后进行还原反应和成环反应，最后再与环己基甲酰氯反应制得比喹胺产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料均为市售，且来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本，并避免了使用昂贵的原料和苛刻的反应条件。

主权项

1.一种比喹胺的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的比喹胺按照如下步骤获得：A.N-苄基-2-氯乙酰胺的制备：在反应器中加入二氯甲烷2-10倍(质量比)，苯乙胺1倍和碳酸氢钠或者碳酸氢钾1-1.5倍(物质的量比)，冷却到0℃后，滴加氯乙酰氯1-1.2倍(物质的量比)，滴加完毕后继续搅拌反应4小时，然后加入冰水，分出有机相，干燥后，减压浓缩得到N-苄基-2-氯乙酰胺(II)；B.N-苄基-2-氨基乙酰胺的制备：在反应器中加入N-苄基-2-氯乙酰胺1倍，乌洛托品1-1.2倍(物质的量比)，含量为95％的乙醇5-15倍(质量比)和乙酸铵2倍(物质的量比)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，过滤收集固体得到N-苄基-2-氨基乙酰胺(III)；C.N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺的制备：在反应器中加入N-苄基-2-氨基乙酰胺1倍，甲苯10-15倍(质量比)和乙二醛缩四甲醇1-1.1倍(物质的量比)，搅拌回流反应2小时，反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，得到N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(IV)；D.N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺的制备：向反应器中加入N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺1倍、无水四氢呋喃10-15倍(质量比)，搅拌溶解后分批加入硼氢化钠0.5-1.2倍(物质的量比)，加入过程中温度不超过40℃，加入完毕后继续搅拌反应2小时，然后减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相水洗后干燥，减压浓缩得到N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(V)；E.N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐的制备：向反应器中加入N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺1倍、二氯甲烷10-15倍(质量比)，搅拌均匀后冷却至0℃，然后通入氯化氢气体，通入气体过程中温度不超过20℃，直至混合物显示中性，停止通入氯化氢，过滤收集固体，得到N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐(VI)；F.比喹胺的制备向反应器中加入浓硫酸2-4倍(质量比)，冷却至5℃，然后分批加入N-苄基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐1倍，加毕后撤去冰浴，继续室温搅拌反应3.5小时，反应完毕后将反应混合物倒入到冰水中，再用20％的氢氧化钠调节反应混合物的pH值为12，然后再加入二氯甲烷3倍(质量比)，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，减压浓缩后得到产物比喹胺(I)。