[发明专利]帕尼培南的制备方法

摘要

本发明涉及帕尼培南的制备方法，首先以乙酰乙酸甲酯、对硝基苄醇为原料通过酯交换反应、重氮化反应、烯醇化反应、取代反应、水解反应、关环反应等六步反应制得帕尼培南母核；再以(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐、氯甲酸对硝基苄酯为原料通过酰胺化反应、磺酰化反应、亲核取代反应、皂化反应制得帕尼培南侧链；最后将制得的帕尼培南母核和帕尼培南侧链缩合对接再经催化氢解和亚胺化得到帕尼培南。该帕尼培南制备方法操作简便、反应条件温和、环境友好、产率高、产品纯度好、成本低，具有较好的工业化生产前景。

主权项

1、帕尼培南的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)帕尼培南双环母核的制备，包括如下步骤：a、酯交换反应：将乙酰乙酸甲酯、对硝基苄醇和催化剂溶于溶剂S1中，加热到60～110℃反应5～30h，经后处理，得到产物乙酰乙酸对硝基苄酯，对硝基苄醇与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶1～10，溶剂S1为甲苯或四氢呋喃；b、重氮化反应：将乙酰乙酸对硝基苄酯与重氮化试剂溶于溶剂S2中，在-15～20℃下反应2～30h，经后处理，得到产物重氮化乙酰乙酸对硝基苄酯，乙酰乙酸对硝基苄酯与重氮化试剂的摩尔比为1∶1～8；溶剂S2为乙腈或四氢呋喃；c、烯醇化反应：无水无氧氮气保护下，将重氮化乙酰乙酸对硝基苄酯溶于溶剂S3中，再加入干燥过的碱，控制温度在-20～25℃之间，再滴加硅醚化试剂，反应3～15h，经后处理，得到产物2-重氮基-3-叔丁基二甲基硅氧-3-丁烯酸对硝基苄酯，重氮化乙酰乙酸对硝基苄酯、硅醚化试剂与碱三者的摩尔比为1∶1.2～5∶1～3；溶剂S3为二氯甲烷或四氢呋喃；d、取代反应：无水无氧氮气保护下，将4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮和2-重氮基-3-叔丁基二甲基硅氧-3-丁烯酸对硝基苄酯以及路易斯酸催化剂溶于溶剂S4中，在40～100℃下反应2～10h，经后处理，得到产物(3S)-[(1R)-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-(4R)-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧-3-重氮化丙基]-2-氮杂环丁酮，4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮、2-重氮基-3-叔丁基二甲基硅氧-3-丁烯酸对硝基苄酯和路易斯酸催化剂三者的摩尔比为1∶1～4∶0.1～1；溶剂S4为二氯甲烷或甲苯；e、水解反应：将(3S)-[(1R)-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-(4R)-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧-3-重氮化丙基]-2-氮杂环丁酮溶于溶剂S5中，加入1mol/L～10mol/L的盐酸，于0～50℃进行水解反应12～24h，经后处理，得到产物(3S)-[(1R)-羟乙基]-(4R)-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧-3-重氮化丙基]-2-氮杂环丁酮，(3S)-[(1R)-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-(4R)-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧-3-重氮化丙基]-2-氮杂环丁酮与盐酸的摩尔比为1∶5～20；溶剂S5为乙醇或甲醇；f、关环反应：无水无氧氮气保护下，将(3S)-[(1R)-羟乙基]-(4R)-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧-3-重氮化丙基]-2-氮杂环丁酮和催化剂溶于干燥的溶剂S6中，在70～110℃下反应1～10h，经后处理，得到产物帕尼培南母核：(3R，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯，(3S)-[(1R)-羟乙基]-(4R)-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧-3-重氮化丙基]-2-氮杂环丁酮与催化剂的摩尔比为1∶0.001～0.01；溶剂S6为乙酸乙酯或甲苯或苯；(2)帕尼培南侧链的制备，包括如下步骤：a、酰胺化反应：将(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐和碳酸钾溶于水中，控制温度在-20～30℃之间，然后逐滴加入含氯甲酸对硝基苄酯的S7溶液，反应2～15h，经后处理，得到产物(3R)-3-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐与氯甲酸对硝基苄酯的摩尔比为1∶1～5，熔剂S7为二氯甲烷或甲苯；b、磺酰化反应：将(3R)-3-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷和三乙胺溶于溶剂S8中，再向其中滴加含甲磺酰氯的S8溶液，室温反应1～5h，经后处理，得到产物(3R)-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-甲磺酸酯，(3R)-3-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷与甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～1.5，溶剂S8为二氯甲烷或甲苯；c、亲核取代反应：将(3R)-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-甲磺酸酯与硫代乙酸钾溶于溶剂S9中，在60～100℃下反应5～40h，经后处理，得到产物(3S)-3-乙酰硫基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，(3R)-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-甲磺酸酯与硫代乙酸钾的摩尔比为1∶1～12；溶剂S9为DMF或DMF和甲苯的混合溶液；d、皂化反应：将(3S)-3-乙酰硫基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷溶于溶剂S10中，再向其中滴加甲醇钠的甲醇溶液，在-35～-15℃下反应1～15h，经后处理，得到产物帕尼培南侧链：(3S)-3-巯基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，(3S)-3-乙酰硫基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷与甲醇钠的摩尔比为1∶1～6，溶剂S10为二氯甲烷或四氢呋喃；(3)将步骤(1)制得的帕尼培南母核与步骤(2)制得的帕尼培南侧链缩合对接，再经催化氢解和亚胺化得到帕尼培南，包括如下步骤：a、缩合反应：氮气保护下，将帕尼培南母核溶于溶剂S11中，依次滴加碱和二苯氧基磷酰氯，在-20～20℃下反应1-10h，再依次滴加碱和含帕尼培南侧链的S11溶液，再在-20～20℃下反应1-10h，经后处理，得到产物对硝基苄基(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(S)-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，(3R，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯与(3S)-3-巯基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷的摩尔比为1∶1～1.5；溶剂S11为二氯甲烷或乙腈；b、氢解反应：将对硝基苄基(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(S)-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷、溶剂S12、pH＝7.0的磷酸盐缓冲溶液和催化剂加入到高压反应釜中，控制H2压力在1-10atm，在0～80℃下反应1-4h，经后处理，得到产物(5R，6S)-2-[1-乙酰氨基吡咯烷-3(S)-硫]-6-[1(R)-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸；对硝基苄基(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(S)-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷与催化剂的重量比为1∶0.2～1，溶剂S12为四氢呋喃或甲醇；c、亚胺化反应：将(5R，6S)-2-[1-乙酰氨基吡咯烷-3(S)-硫]-6-[1(R)-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸溶于pH＝7.0的磷酸盐缓冲溶液中，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH＝7.5～9.5之间，然后将乙亚胺酸乙酯盐酸盐分批次加入，每次加完后，需用氢氧化钠溶液调节溶液的pH＝7.5～9.5之间，加完后在-15～20℃下反应0.2-2h，经后处理，得到产物帕尼培南：(5R，6S)-2-[(S)-1-(乙酸亚胺吡咯-3-基)硫]-6-[(R)-1-羟乙基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，(5R，6S)-2-[1-乙酰氨基吡咯烷-3(S)-硫]-6-[1(R)-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸与乙亚胺酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1∶1～10。