[发明专利]抗结核化合物帕格甾醇的合成方法

摘要

本发明涉及帕格甾醇A和帕格甾醇B的合成方法。该方法包括：猪去氧胆酸经甲酯化、对甲苯磺酸酯化和S_N2亲核取代同时E1消除反应三步一锅、臭氧化、分子内醇醛缩合、甲缩醛保护、二甲基叔丁基硅基保护、异丙基化、烯化反应、脱保护、分子内脱水等反应合成帕格甾醇A和B。本方法原料廉价易得、合成路线短、收率高、成本低、反应条件温和，是一种适用于工业化生产的方法。帕格甾醇A和帕格甾醇B具有抑制结核杆菌的作用，可用于结核病的治疗。

主权项

1.一种帕格甾醇A和帕格甾醇B的合成方法，合成路线如下：其中，步骤(a)：式(1)所示猪去氧胆酸经甲酯化、对甲苯磺酸酯化、S_N2亲核取代-E1消除反应三步一锅得式(2)所示Δ⁵-3β-羟基胆烷酸甲酯；步骤(b)：在有机溶剂中，式(2)所示Δ⁵-3β-羟基胆烷酸甲酯先在臭氧作用下氧化开环，再在还原剂作用下转变成式(3)所示5，6-断-3β-羟基-5-酮-6-醛基胆烷酸甲酯；步骤(c)：在有机溶剂中，式(3)所示5，6-断-3β-羟基-5-酮-6-醛基胆烷酸甲酯与中性氧化铝反应，经过分子内醇醛缩合，转变成式(4)所示B-失碳-3β，5β-二羟基-6β-甲醛基胆烷酸甲酯；步骤(d)：在有机溶剂中，式(4)所示B-失碳-3β，5β-二羟基-6β-甲醛基胆烷酸甲酯在酸性催化剂、脱水剂作用下，转变成式(5)所示B-失碳-3β，5β-二羟基-6β-二甲氧基甲基胆烷酸甲酯；步骤(e)：在有机溶剂中，式(5)所示B-失碳-3β，5β-二羟基-6β-二甲氧基甲基胆烷酸甲酯，在咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷的作用下，经硅基化得式(6)所示B-失碳-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆烷酸甲酯；步骤(f)：在有机溶剂中，式(6)所示B-失碳-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆烷酸甲酯与异丙基溴化镁和胺络合剂混合溶液作用下，经异丙基化得式(7)所示B-失碳-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆甾-24-酮；步骤(g)：在有机溶剂中，式(7)所示B-失碳-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆甾-24-酮经Lombardo’s试剂作用，得式(8)所示B-失碳-24-高-Δ²⁴⁽²⁸⁾-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆甾烷；或者在有机溶剂中，式(7)所示B-失碳-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆甾-24-酮，与Wittig试剂反应在碱作用下得式(8)所示B-失碳-24-高-Δ²⁴⁽²⁸⁾-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆甾烷；步骤(h)：在丙酮-水溶剂中，式(8)所示B-失碳-24-高-Δ²⁴⁽²⁸⁾-3β-叔丁基二甲基硅氧基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基胆甾烷经有机酸催化，脱去保护基后得式(9)所示帕格甾醇B；步骤(i)：在有机溶剂中，式(9)所示帕格甾醇B在碱的作用下，经分子内脱水得式(10)所示帕格甾醇A。