[发明专利]作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂前药的磺胺衍生物

摘要

本发明涉及一类天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺类前药。在一具体实施方案中，本发明涉及一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前药，其特征是活性成分具有良好的水溶性，高口服生物利用率和易于体内产生。本发明还涉及含有这些前药的药物组合物。本发明的前药和药物组合物特别适合于减少药丸负荷和增加患者的顺应性。本发明还涉及用这些前药和药物组合物治疗哺乳动物的方法。

主权项

1.式I化合物，其中，A选自H；Ht；-R¹-Ht；-R¹-(C₁-C₆)烷基，它任选被一个或多个下列取代基取代：羟基，C₁-C₄烷氧基，Ht，-O-Ht，-NR²-CO-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂；-R¹-(C₂-C₆)链烯基，它任选被一个或多个下列取代基取代：羟基，C₁-C₄烷氧基，Ht，-O-Ht，-N(R²)-C(O)-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂；或R⁷；各R¹分别选自-C(O)-，-S(O)₂-，-C(O)-C(O)-，-O-C(O)-，-O-S(O)₂-，-N(R²)-S(O)₂-，-N(R²)-C(O)-或-N(R²)-C(O)-C(O)-；各Ht分别选自C₃-C₇环烷基，C₅-C₇环烯基，C₆-C₁₀芳基；或一个5-7员饱和或不饱和杂环，其中含有一个或多个选自N，N(R²)，O，S和S(O)_n的杂原子；其中所说芳基或所说杂环任选与Q稠合；而且其中任何一个所说Ht都任选被一个或多个下列取代基取代：氧代，-OR²，-SR²，-R²，-N(R²)₂，-R²-OH，-CN，-C(O)OR²，-C(O)-N(R²)₂，-S(O)₂-N(R²)₂，-N(R²)-C(O)-R²，-C(O)-R²，-S(O)_n-R²，-OCF₃，-S(O)_n-Q，亚甲基二氧基，-N(R²)-S(O)₂-R²，卤素，-CF₃，-NO₂，Q，-OQ，-OR⁷，-SR⁷，-R⁷，-N(R²)(R⁷)或-N(R⁷)₂；各R²分别选自H，或任选被Q取代的C₁-C₄烷基；B，如果存在，是-N(R²)-C(R³)₂-C(O)-；各x分别是0或1；各R³分别选自H，Ht，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烯基；其中任何一个所说R³(H除外)任选被一个或多个下列取代基取代：-OR²，-C(O)-NH-R²，-S(O)_n-N(R²)₂，Ht，-CN，-SR²，-CO₂R²，-N(R²)-C(O)-R²；各n分别是1或2；G，如果存在，选自H，R⁷或C₁-C₄烷基，或者，当G是C₁-C₄烷基时，G与R⁷彼此直接相连或通过一个C₁-C₃链接物连接形成一个杂环；或如果G不存在，则与G相连的氮原子直接与-OR⁷上的R⁷基团相连，并伴随着R⁷中的一个-ZM基团被置换；D和D’分别选自Q；C₁-C₆烷基，它任选被一个或多个下列取代基取代：C₃-C₆环烷基，-OR²，-R³，-O-Q或Q；C₂-C₄链烯基，它任选被一个或多个下列取代基取代：C₃-C₆环烷基，-OR²，-R³，-O-Q或Q；C₃-C₆环烷基，它任选被Q取代或与Q稠合；C₅-C₆环烯基，它任选被Q取代或与Q稠合；各Q分别选自一个3-7员饱和、部分饱和或不饱和碳环体系；或一个5-7员饱和、部分饱和或不饱和的含有一个或多个下列杂原子的杂环：O，N，S，-S(O)_n或-N(R²)；其中，所说Q中的任何一个环任选被一个或多个下列基团取代：氧代，-OR²，-R²，-N(R²)₂，-NR²-C(O)-R²，-R²-OH，-CN，-C(O)OR²，-C(O)-N(R²)₂，卤素或-CF₃；E选自Ht；O-Ht；Ht-Ht；-O-R³；-N(R²)(R³)；C₁-C₆烷基，它任选被一个或多个R⁴或Ht取代；C₂-C₆链烯基，它任选被一个或多个选自R⁴或Ht的基团取代；C₃-C₆饱和碳环，它任选被一个或多个选自R⁴或Ht的基团取代；或C₅-C₆不饱和碳环，它任选被一个或多个选自R⁴或Ht的基团取代；各R⁴分别选自-OR²，-SR²，-C(O)-NHR²，-S(O)₂-NHR²，卤素，-N(R²)-C(O)-R²，-N(R²)₂或-CN；各R⁷分别选自下列基团：其中各M分别选自H，Li，Na，K，Mg，Ca，Ba，-N(R²)₄，C₁-C₁₂烷基，C₂-C₁₂链烯基，或-R⁶；其中，烷基或链烯基中的1-4个-CH₂基团，而不是连到Z的-CH₂，任选被下列杂原子取代：O，S，S(O)，S(O₂)或N(R²)；其中，所说烷基，链烯基或R⁶中的任何氢原子任选被下列取代基取代：氧代，-OR²，-R²，-N(R²)₂，-N(R²)₃，-R²OH，-CN，-C(O)OR²，-C(O)-N(R²)₂，-S(O)₂-N(R²)₂，-N(R²)-C(O)-R²，-C(O)R²，-S(O)_n-R²，-OCF₃，-S(O)_n-R⁶，-N(R²)-S(O)₂-R²，卤素，-CF₃或-NO₂；M’是H，C₁-C₁₂烷基，C₂-C₁₂链烯基，或-R⁶；其中，烷基或链烯基中的1-4个-CH₂基团任选被下列杂原子取代：O，S，S(O)，S(O₂)或N(R²)；其中，所说烷基，链烯基或R⁶中的任何氢原子任选被下列取代基取代：氧代，-OR²，-R²，-N(R²)₂，-N(R²)₃，-R²OH，-CN，-CO₂R²，-C(O)-N(R²)₂，-S(O)₂-N(R²)₂，-N(R²)-C(O)-R²，-C(O)R²，-S(O)_n-R²，-OCF₃，-S(O)_n-R⁶，-N(R²)-S(O)₂-R²，卤素，-CF₃或-NO₂；Z是CH₃，O，S，N(R²)₂，或者，当M不存在时，Z是H；Y是P或S；X是O或S；及R⁹是C(R²)₂，O或N(R²)；而且当Y是S时，Z不是S；及R⁶是一个5-6员饱和、部分饱和或不饱和碳环或杂环体系，或是一个8-10员饱和、部分饱和或不饱和的双环体系，其中所说任何一个杂环体系都含有一个或多个下列杂原子：O，N，S，-S(O)_n或-N(R²)；任何一个所说环系任意含有独立地选自下列基团的1-4个取代基：OH，C₁-C₄烷基，O-C₁-C₄烷基或OC(O)-C₁-C₄烷基。