[发明专利]抑制HIV的嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及抑制HIV的嘧啶衍生物。具体涉及以下的式(I)、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵以及立体化学异构体的HIV复制抑制剂，其中各符号具有说明书所述的定义；本发明还涉及作为药物的用途，其制备方法以及含它们的药物组合物。

主权项

1.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的下式化合物其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体、其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH-    (a-1)-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH-    (b-1)n为1；m为1，2，3或4；R¹表示氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基；被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；各个R²独立地的表示氰基或-C(＝O)-NH₂；且X₁为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C_1-4烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_P-、-X₂-C_1-4烷二基-或-C_1-4烷二基-X₂-；X₂表示-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_P-；R³表示NHR¹³；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NHR¹³；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-R¹⁵；-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶；被氰基或氨羰基取代的C_2-6烷基；被NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR^9aR¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷取代的C_1-6烷基；被两个或多个各自独立地选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代且其中连接在同一个碳原子上的两个氢原子被C_1-4烷二基置换的C_1-6烷基；被羟基和选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的第二个取代基取代的C_1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_2-6炔基；-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基；R⁷或-X₃-R⁷；X₃为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_P-、-X₂-C_1-4烷二基-、-C_1-4烷二基-X_2a-、-C_1-4烷二基-X_2b-C_1-4烷二基、-C(＝N-OR⁸)-C_1-4烷二基-；其中X_2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_P-；和其中X_2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_P-；R⁴表示卤素、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基或R⁷；R⁵为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基、被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；R⁶为C_1-4烷基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基或多卤代C_1-4烷基；R⁷表示单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的碳环或者单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的杂环，其中各所述的碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、单-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R⁸)、R^7a、-X₃-R^7a或R^7a-C_1-4烷基的取代基取代；R^7a为表示单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的碳环或者单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的杂环，其中各所述的碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、单-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R⁸)的取代基取代；R⁸为氢、C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；R⁹及R¹⁰各自独立地为氢；羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C_1-6烷基)氨基；单-或二(C_1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR¹¹)或R⁷，其中上述各C_1-6烷基基团任选可各自独立地被一个或两个各自独立地选自羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_PR⁶、-NH-S(＝O)_PR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、R⁷的取代基取代；或R⁹和R¹⁰可一起形成下式的二价基团；-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-         (d-1)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-     (d-2)-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-       (d-3)-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-       (d-4)-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-    (d-5)-CH₂-CH＝CH-CH₂-          (d-6)R^9a代表羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C_1-6烷基)氨基；单-或二(C_1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR¹¹)或R⁷，其中，R^9a定义中的上述各C_1-6烷基任选各自独立地可被一个或两个各自独立地选自羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基；羧基、C_1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基；多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_PR⁶、-NH-S(＝O)_PR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、R⁷的取代基取代；R^9a也可与R¹⁰一起形成式(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)或(d-6)的二价基团R¹¹为氰基；任选被C_1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基或氨羰基取代的C_1-4烷基；C_1-4烷基羰基；C_1-4烷氧羰基、氨羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨羰基；R¹²为氢或C_1-4烷基；R¹³和R¹⁴各自独立地为任选被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基、任选被氰基或氨羰基取代的C_2-6烯基、任选被氰基或氨羰基取代的C_2-6炔基；R¹⁵为被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基；R¹⁶为任选被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基，或R⁷；p表示1或2；芳基为苯基或被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、单-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨羰基、R⁷或-X₃-R⁷的取代基取代的苯基；其中所述通式(I)的化合物配制成纳米微粒剂型，其在表面上吸附了足以使有效平均粒度维持在小于1000纳米的量的表面改性剂。