[发明专利]6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺MEK抑制剂

摘要

本发明提供了由式I表示的取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺类新型化合物，其可作为MEK抑制剂并可用于治疗炎症性疾病、癌症及其他过度增殖性疾病。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、所述化合物在制药中的用途以及使用本发明化合物治疗哺乳动物(特别是人类)的过度增殖性疾病的方法。 式I

主权项

1.由式I表示的化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，式I其中R₀为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆环烯基或C₂-C₆炔基；其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组，并且所述C₃-C₆环烷基中的一个或两个成环碳原子被任选独立地替换为O、N或S；R₁为H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆环烯基或C₂-C₆炔基；其中所述烷氧基、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组，或者R₁为五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中，所述杂环基含有1-5个杂原子，所述杂原子独立地选自由O、N和S组成的组，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或R₁为-CH₂X，其中X表示式II的基团：式II其中Y₁和Y₂可相同或不同，各自表示单键、-CO-、-COO、-O-、-OCO-、-NR_a或-SO₂-；Y₃表示可被1-3个由Z表示的基团取代的C_1-5烷基；Z可相同或不同，并表示可任选地被一个或多个取代基取代的C_1-5烷基、卤素原子、氧代基团、-OR_a、-COOR_a、-COOCOR_a、-CO-卤素原子、-OCOR_a、-CONR_aR_b、-SR_a、-SO₂R_a、-NR_aR_b、-NR_aCOR_b、NR_aSO₂R_b、-SO₂NR_aR_b、单环杂环的基团或双环的杂环基或单环或双环的杂芳基，所述取代基选自由C_1-5烷基基团、-OR_a和NR_aR_b组成的组；所述各个烷基可被羟基、C_1-5烷氧基或氨基取代；除氧代基团和卤素外，上述取代基可相互连接而形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基可具有一个或多个取代基，所述取代基选自由-OR_a、NR_aR_b和可被-OR_a取代的C_1-5烷基组成的组；R^a和R_b可相同或不同，各自表示氢原子或可被1-3个取代基取代的C_1-5烷基基团，所述取代基选自由羟基、C_1-5烷氧基和氨基组成的组；式II中使用的符号“●”表示连接位点；当X＝C时，R₂为H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆环烯基或C₂-C₆炔基；其中所述烷氧基、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组，或者R₂为五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中，所述杂环基具有1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N和S组成的组，其中所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或当X＝N时，R₂不存在；和R₃选自由三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基为未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代苯基的取代基独立地选自氢、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基；R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、SR₉、OR₉、C(O)R₉、NR₁₀C(O)OR₁₂、OC(O)R₉、NR₁₀S(O)_jR₁₂、S(O)_jNR₉R₁₀、S(O)_jNR₁₀C(O)R₉、C(O)NR₁₀S(O)_jR₁₂、S(O)_jR₁₂、NR₁₀C(O)R₉、C(O)NR₉R₁₀、NR₁₁C(O)NR₉R₁₀、NR₁₁C(NCN)NR₉R₁₀、NR₉R₁₀以及C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、S(O)_j(C₁-C₆烷基)、S(O)_j(CR₁₀R₁₁)_m-芳基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、O(CR₁₀R₁₀)_m-芳基、NR₁₀(CR₁₀R₁₁)_m-芳基、O(CR₁₀R₁₁)_m-杂芳基、NR₁₀(CR₁₀R₁₁)_m-杂芳基、O(CR₁₀R₁₁)_m-杂环基、NR₁₀(CR₁₀R₁₁)_m-杂环基和S(C₁-C₂烷基)，上述基团任选被1-5个氟原子取代；R₉选自由氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基为未取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C₁-C₄烷基、羟基和氨基组成的组；R₁₀选自氢或C₁-C₆烷基，其中烷基可以是未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C₁-C₄烷基、羟基和氨基组成的组；或者R₉和R₁₀可和与其相连的原子一起形成4-10元的杂芳环或杂环，其中所述各个环为未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C₁-C₄烷基、羟基和氨基组成的组；R₁₁选自氢或C₁-C₆烷基，其中烷基可以是未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C₁-C₄烷基、羟基和氨基组成的组；或者R₁₀、R₁₁和与其相连的原子一起形成4-10元的碳环、杂芳环或杂环，各个环为未取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C₁-C₄烷基、羟基和氨基组成的组；R₁₂选自由三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基为未取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C₁-C₄烷基、羟基和氨基组成的组；m为0、1、2、3、4或5，和j为1或2；且X为C或N。