[发明专利]抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物

摘要

本发明提供式I的某些化合物，其中A₁是O、S或-N(R²)-，它们的制备方法，包括所述化合物的药物组合物和它们在治疗人类或动物病症中的用途。本发明的化合物用作高级糖化终产物受体(RAGE)和它的配体，如高级糖化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂和用于管理、治疗、控制，或作为由RAGE引起的人类疾病辅助治疗。这种疾病或病况包括急性和慢性炎症、糖尿病晚期并发症的发展，如增加的血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化、和视网膜病、阿尔茨海默病的发展、勃起机能障碍、和肿瘤的侵入和转移。

主权项

1.式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基或-G₁-G₂-G₃-R₅，其中G₁和G₃独立地选自：亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基和直接键；G₂是-O-、-S-、-S(O)-、-N(R₆)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)N(R₆)-、N(R₆)C(O)-、-S(O₂)N(R₆)-、N(R₆)S(O₂)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基或直接键，其中R₆是氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基或-亚烷基-O-芳基；和R₅是氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；R₂是a)-氢；b)-芳基；c)-杂芳基；d)-环烷基；e)-杂环基；f)-烷基；g)-烯基；h)-炔基；i)-亚烷基-芳基；j)-亚烷基-杂芳基；k)-亚烷基-杂环基；l)-亚烷基-环烷基；m)稠合环烷基芳基；n)稠合环烷基杂芳基；o)稠合杂环基芳基；p)稠合杂环基杂芳基；q)-亚烷基-稠合环烷基芳基；r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；s)-亚烷基-稠合杂环基芳基；或t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基，R₁₁₁，R₁₁₂，P₁₁₃和R₁₁₄独立地选自：a)-氢，b)-卤素，c)-羟基，d)-氰基，e)-氨基甲酰基，f)-羧基，g)-Y₈-烷基，h)-Y₈-芳基，i)-Y₈-杂芳基，j)-Y₈-亚烷基-芳基、k)-Y₈-亚烷基-杂芳基，l)-Y₈-亚烷基-W₃-R₄₀，m)-Y₅-Y₆-NR₃₃R₃₄，n)-Y₅-Y₆-NH-C(＝NR₃₅)NR₃₃R₃₄，o)-Y₅-Y₆-C(＝NR₃₅)NR₃₃R₃₄，和p)-Y₅-Y₆-Y₇-A₄，其中Y₅和Y₇独立地选自：直接键、-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH-、-O-CO-、和其中R₃₆和R₃₇独立地选自：芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基和-烷基-O-芳基；Y₆是a)亚烷基；b)亚烯基；c)亚炔基；d)亚芳基；e)亚杂芳基；f)亚环烷基；g)亚杂环基；h)亚烷基-亚芳基；i)亚烷基-亚杂芳基；j)亚烷基-亚环烷基；k)亚烷基-亚杂环基；l)亚芳基-亚烷基；m)亚杂芳基-亚烷基；n)亚环烷基-亚烷基；o)亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O₂)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO₂原子；A₄是a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基，b)-咪唑基，或c)-吡啶基；R₃₃，R₃₄和R₃₅独立地选自：氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基和-亚烷基-O-芳基；以及R₃₃和R₃₄可以结合在一起形成具有键合到R₃₃和R₃₄所连接氮原子上的式-(CH₂)_u-X₄-(CH₂)_v-的环，其中u和v独立地是1、2、3、或4；X₄是直接键、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、NHSO₂NH-、其中R₃₆和R₃₇独立地选自：氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基和-亚烷基-杂芳基；Y₈和W₃独立地选自：-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH-、-O-CO-、和其中R₄₁和R₄₂独立地选自：芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基或-烷基-O-芳基；和R₄₀是氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基或-亚烷基-O-芳基；其中R₁₁₁，R₁₁₂，R₁₁₃和R₁₁₄的至少一个是下式的基团：-Y₅-Y₆-NR₃₃R₃₄、-Y₅-Y₆-NH-C(＝NR₃₅)NR₃₃R₃₄、-Y₅-Y₆-C(＝NR₃₅)NR₃₃R₃₄或-Y₅-Y₆-Y₇-A₄。