[发明专利]细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂

摘要

本发明提供细胞毒素duocarmycin的类似物，其有用的前体药物、连接基团和稳定剂。还提供了体内裂解的肽基和二硫化物连接基团。连接基团可用于生成本发明细胞毒素以及其他诊断和治疗部分的前体药物和缀合物。本发明提供带有本发明连接基团臂的duocarmycin类似物的前体药物和缀合物。

主权项

1、具有下列结构的化合物：其中X是O并且Z独立选自O和NR²³，其中R²³是选自H、取代或未取代的C_1-6杂烃基的成员；R¹是CO₂CH₃，R²是H、或取代或未取代的C_1-6烃基；R³是选自(＝O)和OR¹¹的成员，其中R¹¹是选自H、C(O)R¹²、C(O)OR¹²、C(O)NR¹²R¹³、p(O)(OR¹²)₂、和SiR¹²R¹³R¹⁴的成员，其中R¹²、R¹³和R¹⁴是独立选自H、取代或未取代的C_1-24烃基、取代或未取代的C_1-24杂烃基和取代或未取代的1-3环芳基的成员，其中R¹²和R¹³与它们所连接的氮原子一起可选地连接构成4至6元取代或未取代的杂环烃基环系，可选地含有两个或多个杂原子，并且一个或多个R¹²、R¹³和R¹⁴可选地包含酶可裂解的基团；R⁴和R⁵是独立选自H、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、NHC(O)R¹⁵、和OR¹⁵的成员，其中R¹⁶是H，并且R¹⁵独立地选自H、取代或未取代的C_1-24烃基、取代或未取代的C_1-24杂烃基、取代或未取代的1-3环芳基、取代或未取代的具有选自N、O和S的1-4个杂原子的1-3环杂芳基、和取代或未取代的肽基，R⁶是单键，它可以存在也可以不存在，当存在时，R⁶和R⁷连接构成环丙基环；并且R⁷是CH₂-X¹或-CH₂-，在所述环丙基环内与R⁶连接，其中X¹是卤素，并且其中所述取代的烃基、取代的杂烃基和取代的杂环烃基被-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、NR′R″、SR′、-卤素、SiR′R″R′″、OC(O)R′、C(O)R′、CO₂R′、CONR′R″、OC(O)NR′R″、NR″C(O)R′、NR′-C(O)NR″R′″、NR″C(O)₂R′、NR-C(NR′R″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、S(O)₂R′、-NR′R″、-NRSO₂R′、CN和-NO₂中的一个或多个取代，其中R′、R″、R′″和R″″各自优选地独立指氢、取代或未取代的C_1-24杂烃基、取代或未取代的1-3环芳基、取代或未取代的C_1-24烃基、烃氧基或硫代烃氧基或C_1-24芳基烃基，并且当所述取代的芳基和取代的杂芳基被卤素、OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、NR′R″、SR′、卤素、SiR′R″R′″、OC(O)R′、C(O)R′、CO₂R′、CONR′R″、OC(O)NR′R″、NR″C(O)R′、NR′-C(O)NR″R′″、NR″CO₂R′、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、S(O)R′、SO₂R′、SO₂NR′R″、NROR′、CN和-NO₂、R′、-N₃、CH(ph)₂、氟(C₁-C₄)烃氧基和氟(C₁-C₄)烃基中的一个或多个取代时，其中R′、R″、R′″和R″″独立地选自氢、(C₁-C₈)烃基和杂烃基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C₁-C₄)烃基和(未取代的芳基)氧基-(C₁-C₄)烃基。