[发明专利]β-内酰胺酶抑制剂

摘要

式I的取代的双环β-内酰胺类化合物，(I)是β-内酰胺酶抑制剂，其中a、X、R1和R2如本文所定义。该化合物及其药学可接受的盐可以与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染。具体而言，该化合物可以与β-内酰胺类抗生素(例如，亚胺培南、哌拉西林或头孢他啶)一起用于对抗由于β-内酰胺酶存在而对β-内酰胺类抗生素耐药的微生物。

主权项

1.式I化合物：或其药学可接受的盐，其中：标识为“a”的键是单键或双键；当键a是单键时，X是：(1)CH₂，(2)CH₂CH₂，(3)CH₂CH₂CH₂，(4)CH＝CH，(5)CH₂-CH＝CH，或(6)CH＝CH-CH₂；当键a是双键时，X是：(1)CH，(2)CH-CH₂，或(3)CH-CH＝CH；R¹是：(1)C(O)N(R³)R⁴，(2)C(O)OR³，或(3)C(O)OR⁵；R²是SO₃M、OSO₃M、SO₂NH₂、PO₃M、OPO₃M、CH₂CO₂M、CF₂CO₂M或CF₃；M是H或药学可接受的阳离子；R³是：(1)被总共1-4个取代基取代的C_1-8烷基：所述取代基选自(i)0-2个N(R^A)R^B，(ii)0-2个R^C，和(iii)0-1个AryA、HetA或HetB，(2)CycA，(3)HetA，(4)AryA，(5)HetB，或(6)AryB；R⁴是H或任选被N(R^A)R^B取代的C_1-8烷基；或者可供选择地，当R¹是C(O)N(R³)R⁴时，R³和R⁴与它们都连接的N原子一起形成4-至9-元饱和单环，除了与R³和R⁴连接的氮外，所述单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)₂；其中所述单环任选稠合、桥接或螺接于4-至7-元饱和杂环，以形成双环系统，所述杂环含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，其中所述单环或这样形成的双环系统任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6氟代烷基，(3)(CH₂)_1-2G，其中G是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6氟代烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A或SO₂R^A，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6氟代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)N(R^A)R^B，(10)C(O)N(R^A)R^B，(11)C(O)R^A，(12)C(O)-C_1-6氟代烷基，(13)C(O)OR^A，或(14)S(O)₂R^A；R⁵是被1或2个取代基取代的C_1-8烷基，每个取代基独立地为N(R^A)C(O)-AryA；CycA是任选被总共1-4个取代基取代的C_4-9环烷基，所述取代基选自0-2个(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2个(CH₂)_nR^C；HetA是4-至9-元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中任意环S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，并且任意1或2个环碳任选被氧化为C(O)；其中环任选与C_3-7环烷基稠合；并且其中任选稠合的饱和或单不饱和杂环任选被总共1-4个取代基取代，所述取代基选自0-2个(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2个(CH₂)_nR^C；AryA是任选被总共1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自0-2个(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2个(CH₂)_nR^C；HetB是含有1-4个杂原子的5-或6-元杂芳族环，所述杂原子选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子；其中所述杂芳族环任选与含有1或2个杂原子的5-至7-元饱和杂环稠合，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中任意环S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，并且任意1或2个非稠合的环碳任选被氧化为C(O)；并且其中任选稠合的杂芳族环任选被总共1-4个取代基取代，所述取代基选自0-2个(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2个(CH₂)_nR^C；AryB是双环系统，其为与含有1-3个杂原子的5-至7-元饱和杂环稠合的苯基，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中任意环S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，并且其中所述双环系统任选被总共1-4个取代基取代，所述取代基选自0-2个(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2个(CH₂)_nR^C；每个n独立地为0、1、2或3的整数；每个R^A独立地为H或C_1-8烷基；每个R^B独立地为H或C_1-8烷基；每个R^C独立地为C_1-6烷基、OH、O-C_1-8烷基、OC(O)-C_1-8烷基、C(＝NH)NH₂、NH-C(＝NH)NH₂、卤素、CN、C(O)R^A、C(O)OR^A、C(O)N(R^A)R^B、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；和条件是：(A)当R¹是C(O)OR³并且R³是AryA时，则AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH₂取代的苯基，(iii)被OH取代的苯基，(iii)被O-C_1-6烷基取代的苯基，(iv)被一个或多个卤素取代的苯基，或(v)被C_1-6烷基取代的苯基；(B)当R¹是C(O)OR³并且R³是被HetB取代的C_1-6烷基时，则HetB不是吡啶基；(C)当R¹是C(O)OR³并且R³是CH₂-AryA或CH₂CH₂-AryA时，则AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH₂、OH、O-C_1-6烷基或C_1-6烷基取代的苯基，或(iii)被一个或多个卤素取代的苯基；(D)当R¹是C(O)N(R³)R⁴，R³是AryA、CH₂-AryA或CH₂CH₂-AryA，并且R⁴是H或C_1-6烷基时，则AryA不是未取代的苯基、被N(CH₃)₂取代的苯基，或被C(O)NH₂取代的苯基；(E)当R¹是C(O)N(R³)R⁴，R³是被HetB取代的C_1-6烷基，并且R⁴是H或C_1-6烷基时，则HetB不是吡啶基；以及(F)当R¹是C(O)OR³并且R³是被R^C取代的C_1-6烷基时，则R^C不是C(O)NH₂。