[发明专利]蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂

摘要

本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本发明涉及抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，导致受体信号传导的抑制，例如，VEGF受体信号的抑制。本发明还提供了治疗细胞增殖疾病和病症以及眼科疾病、障碍和病症的化合物、组合物和方法。

主权项

1.式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，和外消旋与非外消旋混合物，其非对映异构体和对映异构体：其中，D选自芳香环、杂芳香环、环烷基环或杂环体系，每个任选被1至5个独立选择的R³⁸取代；M是任选取代的稠合杂环部分；Z是-O-；Ar是5至7元芳香环体系，其任选被0至4个R²基团取代；和G是基团B-L-T，其中B是-N(R¹³)-或-C(＝S)-；L选自-C(＝O)N(R¹³)-、-C(＝O)C_0-1烷基-C(＝O)N(R¹³)-、和-C(＝O)-，其中上述L基团的烷基是任选取代的；和T选自：-C_0-5烷基、-C_0-5烷基-Q、-O-C_0-5烷基-Q、-O-C_0-5烷基、-C(＝S)-N(R¹³)-C_0-5烷基-Q、-C₀-C₅烷基-S(O)₂-Q和-C(＝S)-N(R¹³)-C_0-5烷基，其中每个C_0-5烷基是任选取代的；其中每个R³⁸独立地选自卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-C₀-C₆烷基-(任选取代的杂环)、任选取代的-C₂-C₆烯基＝N-杂环-C₁-C₆烷基、任选取代的-CH＝N-杂环、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶、-C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹、-(CH₂)_jNR³⁹C(O)(CH₂)_jO(CH₂)_jOR³、-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j(CH)(NH₂)(COOH)、-(CH₂)_jNR³⁹CH(CH₃)(CH₂)_jR⁹⁹和-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jCOOH；其中每个j独立地是0至4的整数，n是0-6的整数，x是0-6的整数，每个i独立地是2或3，和上述R³⁸基团的-(CH₂)_n-部分任选被C₁-C₆烷基取代；R³⁶是H或-(CH₂)_n3OR³⁷；其中n3是0-6的整数；条件是，当R³⁶和R³⁹两个都与相同的氮连接时，则R³⁶和R³⁹两个不都直接通过氧与氮键合；每个R³⁷独立地选自：H、C₁-C₆烷基、-(CH₂)_nO(CH₂)_aO-C₁-C₆烷基、-(CH₂)_nCH(NH)(CH₂)_nO-C₁-C₆烷基、-(CH₂)_nCH(NH)(CH₂)_nC₁-C₆烷基、-(CH₂)_nO(CH₂)_aO-C₃-C₁₀环烷基、-(CH₂)_nCH(NH)(CH₂)_nO-C₃-C₁₀环烷基和-(CH₂)_nCH(NH)(CH₂)_nC₃-C₁₀环烷基，其中每个n独立地是0至6的整数，且a是2至6的整数，其中上述R³⁷基团的烷基和环烷基部分任选被一个或多个独立选择的取代基取代；R³⁹选自H、C₁-C₆烷基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-C(O)-C₁-C₆烷基、-C(O)O-C₁-C₆烷基、-C(O)-C₁-C₆烷基-NR³R³、-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基、-C(O)(CH₂)_0-4O(CH₂)_1-4OC₁-C₆烷基、-C(O)-C₁-C₆烷基-OH、-C(O)-CF₃和-C(O)CH[CH(C₁-C₆烷基)₂]NR³R³和用于保护仲氨基的保护基，条件是，当R³⁶和R³⁹两个都与相同的氮连接时，则R³⁶和R³⁹两个不都直接通过氧与氮键合；R⁹⁹在每次出现时独立地是-H、-NH₂或-OR³；R²在每次出现时独立地选自-H和卤素；每个R³独立地选自-H和R⁴；R⁴是(C₁-C₆)烷基；每个R¹³独立地选自-H、-C(O)NR³R³和C₁-C₆烷基；Q是三至十元环体系，任选被零至四个R²⁰取代；每个R²⁰独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-OR³、-S(O)_0-2R³、-S(O)₂NR³R³、-C(O)OR³、-C(O)NR³R³、-(CH₂)_0-5(杂芳基)、C₁-C₆烷基、-(CH₂)_nP(＝O)(C₁-C₆烷基)₂，其中n是0至6的整数，且杂芳基和C₁-C₆烷基是任选取代的。