[发明专利]3H-[1,2,3]三唑并[4,5-D]嘧啶化合物、其作为MTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途、以及它们的合成无效
| 申请号： | 200980108454.8 | 申请日： | 2009-01-14 |
| 公开（公告）号： | CN102014914A | 公开（公告）日： | 2011-04-13 |
| 发明（设计）人： | 克里斯托夫·M·登哈特;阿拉纳帕卡姆·M·文卡特森;埃弗伦·G·德洛斯桑托斯;陈泽成;奥斯瓦尔多·多斯桑托斯;纳塔斯杰·布鲁伊杰曼斯;阿里·扎斯克;杰伦·C·维海詹;塞米拉米斯·艾拉尔-卡洛斯蒂安 | 申请（专利权）人： | 惠氏有限责任公司 |
| 主分类号： | A61K31/519 | 分类号： | A61K31/519;A61P35/00;C07D487/04 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 曹立莉 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及式1的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，或其药学可接受的盐，其中该构成变量如本文定义，包含该化合物的组合物，和制备和使用该化合物的方法。 | ||
| 搜索关键词： | 嘧啶 化合物 作为 mtor 激酶 pi3 抑制剂 用途 以及 它们 合成 | ||
【主权项】：
1.式1的化合物：![]()
或其药学可接受的盐，其中A为-O-、-CH2O-、或-S(O)m-；m为0、1或2；Ar为苯基、萘基或含氮单环或双环杂芳基；R1独立地为C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C8环烷基；或相同碳原子上的两个R1基团，当与它们相连的碳在一起时，任选形成羰基(C＝O)基团；n为0、1、2或3；R2独立地为卤素；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C1-C6烷氧基；C2-C6炔基；C3-C8环烷基；C6-C14芳基；C1-C9杂芳基；羟基；C1-C6羟基烷基-；-NR4R5；-NO2；-CHO；-CN；-C(O)NR4R5；R6C(O)NH-；-CO2H；-CF3；-OCF3；R4R5NC(O)NH-；或R6OC(O)NH-；r为0、1、2、3、4或5；R4和R5各自独立地为H；(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C6烷基；C6-C14芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-、R7R8NC(O)NH-、CO2H、-CONH2、-CN、-NO2、R7R8N-、R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、C1-C9杂环基-O-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基-、C1-C9杂环，其中C1-C9杂环基团的环部分任选被以下取代：C1-C6烷基、卤素、NH2-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-、或(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C9杂芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-、R7R8NC(O)NH-、CO2H、-CONH2、-CN、-NO2、R7R8N、R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、C1-C9杂环基-O-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基-、C1-C9杂环，其中C1-C9杂环基团的环部分任选被以下取代：C1-C6烷基、卤素、NH2-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-、或(C1-C6烷氧基)羰基-；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-或C1-C6烷基；C3-C8环烷基；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C6烷基-OC(O)N(C1-C3烷基)C1-C6亚烷基；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-；或R4和R5，当与它们相连的氮在一起时，任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(H)-、-O-、或-S(O)p-代替；p为0、1或2；R6为C1-C6烷基；C6-C14芳基；(C6-C14芳基)烷基，其任选被NH2取代；或C1-C6全氟烷基-；R7和R8各自独立地为H；C1-C6烷基，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基；C1-C8酰基，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO2-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；C6-C14芳基-；(C6-C14芳基)SO2-；(C6-C14芳基)SO-；芳基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或卤素；C1-C9杂芳基；(C1-C9杂芳基)SO2-；(C1-C9杂芳基)SO-；杂环基SO2-；杂环基SO-；C1-C6羟基烷基；杂芳基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或卤素；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-；或R7和R8当与它们相连的氮在-起时任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替，且其中所述杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：C1-C6烷基；(C1-C6烷基)氨基-、C6-C14芳基、二(C1-C6烷基)氨基-、H2N-、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环；q为0、1或2；R9为H或C1-C6烷基；R3为：(a)氢；(b)C1-C6烷基，其任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：(i)C1-C6烷氧基，(ii)NH2，(iii)(C1-C6烷基)氨基，(iv)二(C1-C6烷基)氨基，(v)CO2H，(vi)和(C1-C6烷氧基)羰基；(c)羧酰胺基烷基，其任选被选自以下的取代基取代：(i)卤素，(ii)和二(C1-C6烷基)氨基；(d)C1-C6全氟烷基-；(e)C3-C8环烷基；(f)C6-C14芳基，其任选被选自以下的取代基取代：(i)-O-C1-C6亚烷基-NH2，(ii)-COOH，(iii)C1-C6羟基烷基，(iv)R10R11NC(O)-，(v)和(C1-C6烷氧基)羰基；(g)单环C1-C6杂环，其任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：(i)C1-C8酰基，其中所述C1-C8酰基任选被NH2取代，(ii)C1-C6烷基，(iii)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：A)C1-C6烷基C(O)NH-，B)卤素，C)NH2，D)和C1-C6烷基，(iv)杂环基(C1-C6烷基)，其中所述杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被(C6-C 14芳基)烷基取代，(v)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：A)卤素，B)C1-C6烷基，C)二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)-O-，D)和C1-C9杂芳基；(vi)和(C1-C6烷氧基)羰基；(h)杂环基(C1-C6烷基)，其任选被选自以下的取代基取代：(i)C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)(C1-C6烷氧基)羰基，(iv)C1-C6烷基羧基，(v)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被以下取代：A)卤素，B)C1-C9杂芳基，C)或二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)-O-，(vi)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被卤素取代，(vii)和C1-C8酰基，其中所述C1-C8酰基任选被1至3个独立选择的卤素取代，(i)(C1-C6烷基)-C(O)-NH-(C1-C6亚烷基)-；(j)杂芳基(C1-C6烷基)；(k)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被以下取代：(i)ClC6H4C(O)NH-，(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，(iii)CO2H，(iv)或R10R11NC(O)；(l)C1-C6羟基烷基；(m)或C1-C9杂芳基；R10和R11各自独立地为：(a)H；(b)C1-C6烷基，其任选被选自以下的取代基取代：(i)C1-C6烷基C(O)NH-，(ii)NH2，(iii)(C1-C6烷基)氨基，(iv)或二(C1-C6烷基)氨基，(c)C3-C8环烷基；(d)C6-C14芳基，其任选被选自以下的取代基取代：(i)卤素，(ii)和单环C1-C6杂环，其中所述单环C1-C6杂环任选被(C1-C6烷氧基)羰基取代；(e)C1-C9杂芳基；(f)杂芳基(C1-C6烷基)；(g)杂环基(C1-C6烷基)；(h)(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的链部分任选被羟基取代；(i)或任选被(C1-C6烷氧基)羰基取代的单环C1-C6杂环；或R10和R11，当与它们相连的氮在一起时，任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-、或-O-代替，且其中该含氮杂环任选被以下取代：C1-C6烷基；C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-、或C1-C9杂环。
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