[发明专利]1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-D]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A调节剂的用途

摘要

本发明涉及新的式(I)的1，6-二取代的吡唑并嘧啶酮，其具有单-、双-或三-环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，该硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，且该杂环基为或包含1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员，且该杂环基通过该1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员。根据本发明一个方面，该新化合物用于制备药物，特别是用于治疗关于知觉、专注、学习或记忆的缺陷的药物。该新化合物也用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物。

主权项

1.通式I化合物其中Hc为单-、双-或三环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该硫呈-S(O)_r-的形式，其中r为0、1或2，且-该杂环基为或包含1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员，且-该杂环基通过所述1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员；R¹选自C_1-8-烷基-、C_2-8-烯基-、C_2-8-炔基-、C_1-6-烷基-S-、C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、芳基-C_2-6-烯基-、芳基-C_2-6-炔基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_2-6-烯基-和杂芳基-C_2-6-炔基-，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氧代基团、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-O-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-O-、杂芳基-C_1-6-烷基-O-、N-连结的-吡啶-2-酮、N-连结的-吡啶-2-酮-C_1-6-烷基-、N-连结的-吡啶-2-酮-C_1-6-烷基-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-，C_3-7-杂环烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环C-原子之一结合至O，C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-O-，其中C_3-7-杂环烷基通过其环-C-原子之一结合至C_1-6-烷基-，(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和/或C_1-6-烷基-SO₂-，其中上述任一C_3-7-环烷基-、C_3-7-杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、N-连结的-吡啶-2-酮-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰-S-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、R¹⁰-S-、R¹⁰-CO-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-、R¹⁰O-CO-O-C_1-6-烷基-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-O-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-、(R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-SO₂-、(R¹⁰)₂N-SO₂-C_1-6-烷基-和/或C_1-6-烷基-SO₂-；R²与任一其它R²彼此独立，且选自H-、氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、羧基-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_1-6-烷基-S-，C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-，优选C_1-6-烷基-S-C_2-3-烷基-，C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、芳基-C_2-6-烯基-、芳基-C_2-6-炔基-、杂芳基-、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_2-6-烯基-、杂芳基-C_2-6-炔基-、R¹⁰-O-C_2-3-烷基-、(R¹⁰)₂N-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-、R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-、C_1-6-烷基-SO₂-和氧代基团，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-，且若R²连接至Hc环成员氮原子时，则该R²与任一其它R²彼此独立，且应为：H-、F₃C-CH₂-、HF₂C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_2-6-炔基-、C_1-6-烷基-S-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-C_2-6-炔基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-烯基-、C_3-7-杂环烷基-C_2-6-炔基-、芳基、芳基-C_1-6-烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-3-烷基-、R¹⁰O-CO-、(R¹⁰)₂N-CO-、R¹⁰-CO-、R¹⁰-SO₂-或C_1-6-烷基-SO₂-，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、R¹⁰-O-、(R¹⁰)₂N-、(R¹⁰)₂N-C_1-3-烷基-和(R¹⁰)₂N-CO-；R³选自H-、羟基和R¹⁰-O-；R⁴与R⁵彼此独立地选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，或R⁴与R⁵和与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-员环烷基，其中上述基团，包括所形成的碳环，可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代：氟、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-和(C_1-6-烷基-)₂N-CO-；R¹⁰与任一其它R¹⁰彼此独立，且选自H-(但若其为选自R¹⁰O-CO-、R¹⁰-SO₂-或R¹⁰-CO-的基团的一部分时，则不为H-)、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_2-6-烯基-、C_3-7-环烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、C_3-7-杂环烷基-、C_3-7-杂环烷基-C_1-6-烷基-、芳基、芳基-C_1-3-烷基-、杂芳基和杂芳基-C_1-3-烷基-，且若其中两个R¹⁰基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形成3至7员杂环烷基环，且其中所形成的杂环烷基环的-CH₂-基团之一可优选被-O-、-S-、-NH-、-N(C_3-6-环烷基)-、-N(C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基)-或-N(C_1-4-烷基)-置换，且特别优选在(R¹⁰)₂N-CO-的情况下，这两个R¹⁰和与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，且其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、HO-、NC-、O₂N-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、HO-C_1-6-烷基-、CH₃-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-和C_1-6-烷基-O-；x独立于任何y：x＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，优选x＝0或1，更优选x＝0；y独立于任何x：y＝0或1，更优选y＝0；及其药学上可接受的盐，对于本发明式I各应用实施方案，条件是：若Hc为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻氧的碳原子连接时，则不存在通过-CH₂-基团连接至该碳原子的取代基。