[发明专利]双药效团-PDE4-毒蕈碱拮抗剂

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物、药物组合物以及它们在治疗中的用途，例如作为磷酸二酯酶IV型(PDE4)的抑制剂和作为毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)的拮抗剂，和用于治疗和/或预防呼吸系统疾病，包括抗炎性和/或过敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，鼻炎(例如过敏性鼻炎)，特应性皮炎或牛皮癣。

主权项

1.下式的化合物或其可药用盐其中X₁是氧，或N(R_4a)；R_4a是氢或C_1-2烷基；R_5a是氢或C_1-2烷基；Z选自C(O)，S(O)_q，C(O)NH和C(O)O；Z₁选自C(O)，S(O)_q，HNC(O)和OC(O)；v是具有1-5的数值的整数；n是具有1、2或3的数值的整数；n₃是具有1至4的数值的整数；Y₄在各种情况下独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，或者Y₄基团中的两个与它们相连的碳一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的C₅-C₆环；Re和Rf在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；R¹选自C_1-3烷基，-CH₂-C_1-2氟代烷基和-CH₂CH₂OH；R²选自氢原子，C_1-4烷基，C_1-2氟代烷基，环丙基，环丁基和(环丙基)甲基-；R³选自任选取代的C_4-7环烷基，任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基，任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，和子式(dd)和(ee)的双环基；n¹是具有1或2的数值的整数；n²是具有1或2的数值的整数；Y是O，S，SO₂或NR^10a；R^10a是氢原子(H)，甲基，C(O)NH₂，C(O)-甲基，或C(O)-C₁氟代烷基；Y¹、Y²和Y³独立地是CH₂或氧，条件是Y¹、Y²和Y³中的至多一个是氧；并且其中当R³是C_4-7环烷基时，则该C_4-7环烷基在环碳上任选被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：氧代(＝O)；OH；甲氧基；C₁氟代烷氧基；NH₂；C_1-2烷基；C₁氟代烷基；-CH₂OH；-CH(Me)OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-C(O)OH；-C(O)NHR²⁴，其中R²⁴是H或甲基；-C(O)甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C_1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR²⁶，其中R²⁶是C_1-2烷基)；并且其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH₂取代基不与式(I)的-NH-基团所键合的R³环碳键合；并且C_4-7环烷基的环碳上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、-CH₂OH、-CH(Me)OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂或-C(O)OH取代基在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的3-、4-或5-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上；并且如果C_4-7环烷基在环碳上被-C(O)NHR²⁴或-C(O)甲基取代基取代，那么它在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的4-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上(其中，在这方面，认为R³环烷基环的1-位是与式(I)中的-NH-的连接点，也就是连接式(I)中的-NH-的环原子)；并且其中，当R³是任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则R³是子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，其在环碳上任选被一或两个氧代(＝O)取代基取代；并且其中，当R³是任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基时，则该环烯基在环碳上任选被一个氟或甲基取代基取代，并且与式(I)的-NH-基团键合的R³环碳不参与该环烯基双键的构成；Ar₁和Ar₂独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基；R₆是NR₇R₈，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基：R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环；或相应的含有一或两个氮的双环、吗啉代、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基；或8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基；R₉选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；R_9a选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；R_d在各种情况下独立地选自：氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，氨基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，＝O，C(O)C_1-2烷基，OC(O)R₁₇和C(O)N(R₁₀)₂；R₁₅和R₁₆在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；R₁₇在各种情况下选自：任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，杂环基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_a在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基-C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_a1在各种情况下独立地选自：氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_b在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_b1在各种情况下独立地选自：氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_c在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；R₁₀在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；R_13a选自氢、C_1-2烷基；R₁₃独立地选自氢，C_1-2烷基，-CH₂OH，-CH(CH₃)OH，-CH₂CH₂OH，OH或＝O；X是(C(R₁₃))_p或(CR_eR_e)_s1-X₂-(CR_fR_f)_s2；X₂是NR_13a，O，S(O)_m或C(O)；m是0，或者具有1或2的数值的整数；p是具有1或2的数值的整数；q是0或者具有1或2的数值的整数；s是0，或者具有1或2的数值的整数；s1是0，或者具有1至2的数值的整数；s2是0，或者具有1至2的数值的整数，条件是当R₆是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的杂环基，且X₂是NR_13a、O或S(O)_m且m是0或1时，则s2是1或2，或X是(CH(R₁₃))_p；t是具有1至4的数值的整数；t1是0或具有1至4的数值的整数；R₄和R₅各自独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的烯基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R₇选自氢或任选取代的C_1-4烷基；R₈是(CR_d1R_d1)_t-NR₁₁R₁₂或(CR_d1R_d1)_t1-R₁₄；R_d1在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；R₁₄选自C_1-4烷基，C₃-C₆环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基部分；R₁₁和R₁₂独立地选自氢或C_1-4烷基；和星号表示Z基团与苯环的连接位点。