[发明专利]作为激酶抑制剂的吡啶并[4，3-D]嘧啶酮衍生物无效
| 申请号： | 200980112138.8 | 申请日： | 2009-01-27 |
| 公开（公告）号： | CN101983198A | 公开（公告）日： | 2011-03-02 |
| 发明（设计）人： | 丁强;刘亚华;吴旭;金其辉;车健为;S·F·颜 | 申请（专利权）人： | IRM责任有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04;A61K31/519 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 黄革生;贾士聪 |
| 地址： | 英属百慕大*** | 国省代码： | 百慕大群岛;BM |
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| 摘要： |
本发明提供了一类式(I)化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗或预防与异常的或失调的激酶活性相关的疾病或障碍的方法，所述激酶特别是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、AIk、c-FMS或其组合。 |
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| 搜索关键词： | 作为 激酶 抑制剂 吡啶 嘧啶 衍生物 | ||
【主权项】：
1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物：![]()
其中：R1是-NR6R7、(CH2)nR19、L3R19、R20、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基或C3-C13杂芳基，其中R1的C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、-X2S(O)0-2R17、-X2S(O)0-2X2R19、-X2NR17R17、-X2NR17C(O)R17、-X2C(O)NR17R17、-X2NR17C(O)R19、-X2C(O)NR17R19、-X2C(O)R19、-X2NR17X2R19和-X2OX2R19的取代基取代；其中，X2是键或C1-C4亚烷基；L3是键、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中L3的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(C(R12)2)nR13、-(C(R12)2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；R17是H或C1-C6烷基；且R19是R20、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基或C3-C13杂芳基，其中R19的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C12环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基的基团取代；R2和R3独立地选自H、-NR8R10、卤素、R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基，其中R2和R3的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、＝O、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-NR12C(O)N(R12)2、-NHS(O)2R13、-(CR12R12)nR11、-SR8、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；R4是H或C1-C6烷基；R5是H或C1-C6烷基；R6是H、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、-(CH2)nR9、R20、-L3R9或-Y1-L1-R14，其中，Y1是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且L1-是键、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-(C(R12)2)n-或-O(CH2)n-；并且其中R6和Y1的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；R7是H或C1-C6烷基；R8是H或C1-C6烷基；R9是R20、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或Y2-L2-R14，其中Y2是键、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且L2-是键、-O-或-O(CH2)n-；并且其中R9和Y2的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、卤素、-CN、＝O、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；R10是卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)nR11，其中R10的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、羟基、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；R11是-N(R12)2、-OR13、R20、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中R11的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、羟基、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；每一个R12独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯、卤素取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者每一个R12独立地是与它们所连接的N一起形成杂环烷基的C1-C6烷基；R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；R14是H、卤素、-OR13、R20、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)N(R12)2、N(R12)2、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)(C(R12)2)nR16、-C(O)N(R12)2、杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、R10、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-(C(R12)2)nR16、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；R16是H、卤素、OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、C(O)N(R12)2、-NR12C(O)(R12)、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；R20是![]()
且每一个n独立地是1、2、3、4、5或6。
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