[发明专利]作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩-酰胺

摘要

本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、R16、X和M具有权利要求中所表示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们显示出强烈的抗血栓形成效果，并且适合例如用于治疗和预防心血管病症，例如血栓栓塞疾病或再狭窄症。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和凝血酶的可逆性抑制剂，并且一般可以应用于存在不希望有的因子Xa和/或凝血酶活性的情况，或用于医治或预防希望抑制因子Xa和凝血酶的病症。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法、尤其是它们作为活性组分在药物中的用途，以及包含它们的药物制剂。

主权项

1.式I的化合物，其中是噻吩基残基，X是卤素、甲基或乙炔基，R1、R2和R3彼此独立地相同或不同，并且是：氢原子，-(C₀-C₃)-亚烷基-C(O)-R10，-(C₀-C₃)-亚烷基-C(O)-NH-R6，-(C₀-C₃)-亚烷基-C(O)-N(R21)-R22，-(C₀-C₃)-亚烷基-C(O)-O-R10，卤素，-O-(C₁-C₄)-烷基，-O-(C₁-C₃)-氟烷基，-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₁-C₃)-氟烷基，-(C₁-C₃)-亚烷基-S(O)-R10，-(C₁-C₅)-亚烷基-S(O)₂-N(R14)-R15，-(C₁-C₃)-亚烷基-S(O)₂-R10，-(C₀-C₅)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基-R23，-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或-(C₀-C₄)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸基，氮杂基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢唑啉基，二唑基，二嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异唑基，异唑啉基，异唑烷基，2-异唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂基，1，2-嗪基，1，3-嗪基，1，4-嗪基，唑烷基，唑啉基，唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噻基，吩嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并唑基，吡啶并嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，3)-(C₀-C₆)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，4)-SO_t-R10，其中t是1或2，5)-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，6)-(C₁-C₃)-氟烷基，7)-O-(C₁-C₄)-烷基，或8)-(C₀-C₆)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，R6是：1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，或，2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，R7是卤素，-NO₂，＝O，-CF₃，-(C₀-C₃)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-CN，-OH，-NH₂，-C(O)-N(R10)-R20，-N(R10)-R20，＝F₂，-O-(C₁-C₃)-氟烷基，-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₁-C₃)-氟烷基，-(C₁-C₈)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH₂、-OH或-O-(C₁-C₆)-烷基单、二或三取代，-(C₀-C₃)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，-O-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH₂、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(C₀-C₃)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，R8是卤素，-NO₂，-CN，＝O，-OH，-CF₃，-C(O)-O-R10，-C(O)-N(R21)-R22，-N(R21)-R22，-(C₃-C₈)-环烷基，-(C₀-C₃)-亚烷基-O-R10，-Si-(CH₃)₃，-N(R10)-S(O)_u-R10，其中u是1或2，-S-R10，-SO_r-R10，其中r是1或2，-S(O)_v-N(R10)-R20，其中v是1或2，-C(O)-R10，-(C₁-C₈)-烷基，-(C₁-C₈)-烷氧基，苯基，苯氧基-，-(C₁-C₃)-氟烷基，-O-R9，-(C₀-C₄)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-R12，-NH-C(O)-NH-R10，-NH-C(O)-NH-R6，-N(R21)-C(O)-R22，-O-CF₃，-NH-C(O)-O-R10，或-(C₀-C₄)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-O-R12，R9和R11是相同或不同的，并且彼此独立地是氢，-(C₁-C₆)-烷基，或与它们键合的碳原子一起形成3至6元碳环，其是未取代的，或被R10取代一、二或三次，R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C₁-C₆)-烷基，-(C₀-C₄)-烷基-OH，-(C₁-C₃)-氟烷基，-(C₀-C₄)-烷基-O-(C₁-C₄)-烷基，-(C₀-C₅)-烷基-(C₃-C₈)-环烷基，-(C₀-C₂)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C₁-C₆)-烷基、卤素或-(C₃-C₈)-环烷基取代一、二或三次，或-(C₀-C₂)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基是未取代的，或彼此独立地被-(C₁-C₆)-烷基、卤素或-(C₃-C₈)-环烷基取代一、二或三次，R12是-(C₁-C₆)-烷基，-(C₁-C₆)-烷基-OH，-(C₁-C₆)-烷基-O-(C₁-C₆)-烷基，-(C₃-C₈)-环烷基，-(C₁-C₆)-烷基-O-(C₁-C₈)-烷基-(C₃-C₈)-环烷基，-(C₁-C₆)-烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的，或被-OH、-O-(C₁-C₄)-烷基或R10取代一、二或三次，R13是氢原子，-OH或-O-(C₁-C₄)-烷基，R14和R15是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，R16是氢原子，-OH或-O-(C₁-C₄)-烷基，R21和R22是相同或不同的，并且彼此独立地是：1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，3)-(C₀-C₆)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，4)-SO_t-R10，其中t是1或2，5)-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R8单、二或三取代，6)-(C₁-C₃)-氟烷基，7)-O-R12，或8)-(C₀-C₆)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R8单、二或三取代，或R21和R22与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，和R23是氢原子，-OH或-O-(C₁-C₄)-烷基，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。