[发明专利]化合物、组合物和其制备方法

摘要

本发明提供调节PP2A甲基化和/或活性的化合物和/或组合物和其制备方法，其可用于调节PP2A的脱甲基化、调节PP2A的甲基化和/或调节PP2A的活性。

主权项

1.一种式I化合物：其中：Z选自由以下组成的群组：A是-(CH₂)_n或-(CB₂)_n，其中n是0、1或2；B是H、-NHC(＝O)OR或-C(＝O)OR；X是NH、NR′、O或S；W是直链或分支链饱和或不饱和烷基，其具有10至25个碳，任选地含有1或2个选自NH、NR′或O的杂原子，并且任选地经一个或多个-OR基团或卤素取代；Y和Y′独立地选自H、-OH、-R、-OR、-NH₂、-NHR′、-NR′R′、-NHR″、-C(O)NHR′、-C(O)NR′R′、卤素、或糖；-R是H、可为直链、环状、或分支链的-C_1-6烷基、-C₆芳香族环、5或6元杂芳香族环、-C(O)R′、-C(O)H、-C(O)OR′、-C(O)OH、-C(N)NH、-C(N)NR′；并且-R′是可为直链、环状或分支链的C₁-C₆烷基或烯基；-R″是任选地经-OH取代的-C_1-2烷基；(a)其中所述化合物不是天然存在的；(b)在Z为时，则n不为0；(c)所述化合物的特征在于能调节PP2A甲基化，从而满足以下条件中的至少一者：(i)在将所述化合物与纯化PP2A和纯化MT一起培育时，所述化合物以低于100μM的IC₅₀调节PP2A的甲基化；(ii)在将所述化合物与纯化PP2A和纯化ME一起培育时，所述化合物以低于100μM的IC₅₀调节PP2A的脱甲基化；(iii)在将所述化合物与纯化PP2A和纯化MT分开培育时；和与纯化PP2A和纯化ME分开培育时；所述化合物相对于ME酶显示针对MT酶的选择活性；(iv)在将所述化合物与纯化PP2A和纯化MT分开培育时；和与纯化PP2A和纯化ME分开培育时；所述化合物相对于MT酶显示针对ME酶的选择活性；和/或(v)在将所述化合物与纯化PP2A、纯化ME、和纯化MT一起培育时，观察到PP2A的甲基化水平与在不使用所述化合物的相当条件下观察到的甲基化水平不同；或其医药上可接受的盐。1A、如权利要求1所述的化合物，其中满足以下条件中的至少一者：(d)其中所述化合物的特征另外在于，在将所述化合物与分离PP2A和分离非蛋白PP2A靶在不存在MT和ME的情况下一起培育时，所观察到的所述分离非蛋白靶的磷酸化与不使用所述化合物时所观察到者相当；和(e)其中所述化合物的特征另外在于，在将所述化合物与分离PP2A和分离蛋白PP2A靶在不存在MT和ME的情况下一起培育时，所观察到的所述分离蛋白靶的磷酸化与不使用所述化合物时所观察到者相当。