[发明专利]毒蕈碱性受体激动剂、其组合物、其治疗方法以及其制备方法177

摘要

本发明提供了式I的化合物或其药用盐，其中Y、X、A、R¹、R²、m、p和q如在说明书中定义，以及制备盐和包含所述化合物的药物组合物。它们在治疗中有效，尤其是在治疗疼痛中有效。

主权项

1.式I的化合物或其药用盐：其中：Y为-CR³R⁴-、-NR⁵-、-O-或-S-；X为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S-；条件是要么Y为-CR³R⁴-，要么X为-CR⁶R⁷-；每个A独立为C_1-3烷基，或两个A连接在一起形成C_1-3亚烷基桥；R¹为氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；R²为-C(O)OR^a、-C(O)R^b、-C(O)NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-3烷基、C_3-7杂环烷基、C_3-7杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_3-9杂芳基或C_3-9杂芳基-C_1-3烷基；其中所述C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_3-9杂芳基和C_3-9杂芳基-C_1-3烷基中的环各自任选被1、2、3或4个独立选择的R⁹基团取代；其中所述C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-3烷基、C_3-7杂环烷基和C_3-7杂环烷基-C_1-3烷基中的环各自任选被1、2、3或4个独立选择的R¹⁰基团取代；且其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷氧基各自任选被1、2或3个独立选择的R¹¹基团取代；R³、R⁴、R⁶和R⁷各自独立为氢、氟、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基甲基、氰基C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；R⁵和R⁸各自独立为氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；每个R⁹和R¹⁰独立为苯基、C_3-6环烷基、C_2-5杂环烷基、C_3-5杂芳基、-CN、-SR^e、-OR^e、-O(CH₂)_r-OR^e、R^e、-C(O)-R^e、-CO₂R^e、-SO₂R^e、-SO₂NR^eR^f、卤素、-NO₂、-NR^eR^f、-(CH₂)_rNR^eR^f或-C(O)-NR^eR^f；每个R¹¹独立为-CN、-NO₂、-OR^e或-NR^eR^f；R^a、R^b、R^c和R^d各自独立为氢、C_1-7烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-3烷基、C_3-7杂环烷基、C_3-7杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_3-9杂芳基或C_3-9杂芳基-C_1-3烷基；其中所述C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_3-9杂芳基和C_3-9杂芳基-C_1-3烷基中的环各自任选被1、2、3或4个独立选择的R¹²基团取代；其中所述C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-3烷基、C_3-7杂环烷基和C_3-7杂环烷基-C_1-3烷基中的环各自任选被1、2、3或4个独立选择的R¹³基团取代；且其中所述C_1-7烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-7烷氧基和C_1-6卤代烷氧基各自任选被1、2或3个独立选择的R¹⁴基团取代；每个R¹²、R¹³和R¹⁴独立为苯基、C_3-6环烷基、C_2-5杂环烷基、C_3-5杂芳基、-CN、-SR^g、-OR^g、-O(CH₂)_r-OR^g、R^g、-C(O)-R^g、-CO₂R^g、-SO₂R^g、-SO₂NR^gR^h、卤素、-NO₂、-NR^gR^h、-(CH₂)_rNR^gR^h或-C(O)-NR^gR^h；每个R^e、R^f、R^g和R^h独立为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_1-6卤代烷基，m为1、2或3；p为0、1或2；q为0至[6+(p x2)]的整数；且r为1、2、3或4；条件是所述化合物不为4′-甲基-4-((4aS，8aS)-2-氧代八氢喹喔啉-1(2H)-基)-1，4’-联哌啶-1′-羧酸异丙酯，4-[4-[(4aS，8aS)-2-氧代-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹喔啉-1-基]-哌啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸异丙酯，(3S)-3-[4-[(4aS，8aS)-3-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢苯并[b][1，4]噁嗪-4-基]-哌啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸异丙酯，4-[4-[(4aR，8aR)-2-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基]-哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，4-[4-[(4aS，8aS)-3-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢苯并[b][1，4]噁嗪-4-基]-哌啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸异丙酯，(4aS，8aS)-1-[1-[1-(2-甲基苯甲酰基)-哌啶-4-基]-哌啶-4-基]-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，4-[4-[(4aS，8aS)-3-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢苯并[b][1，4]噁嗪-4-基]-哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，4-[4-[(4aS，8aS)-2-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基]-哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸甲酯或它们的药用盐。