[发明专利]作为组胺H3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R、R⁰、R¹、m、n和X¹至X⁴具有说明书和权利要求书中所指出的含义。所述化合物可用作组胺H3受体拮抗剂。本发明还涉及药物组合物、这类化合物的制备以及作为药物的生产和用途。

主权项

1.式(I)化合物或其药物可接受盐、前体药物或代谢物，其中R¹为C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或T⁰，其中C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、CN和T⁰；T⁰为C_3-5环烷基或4至5元饱和杂环基，其中T⁰任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、OH、O-C_1-5烷基、O-C_2-5烯基、O-C_2-5炔基和CN，其中C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、O-C_1-5烷基、O-C_2-5烯基和O-C_2-5炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；n为1或2；X¹为N或CH；X²为O、S、N-CN、N-OH或N-OC_1-4烷基；X³为N、CH或CF；X⁴为H、F或(CH₂)_n1X⁵(CH₂)_n2R²；R⁰为F；m为0、1、2、3或4；R为H或F；任选地，R、X⁴连接形成氧代基(＝O)；n1、n2独立地选自0、1和2；X⁵为C(O)、C(O)O、OC(O)、O、C(O)N(R^1a)、N(R^1a)C(O)、S(O)₂N(R^1a)、N(R^1a)S(O)₂、S(O)N(R^1a)、N(R^1a)S(O)、S(O)₂、S(O)、N(R^1a)S(O)₂N(R^1b)、S、N(R^1a)、N(R^1a)C(O)N(R^1b)、N(R^1a)C(O)O或OC(O)N(R^1a)；R^1a、R^1b独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，其中C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R²为H、T、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R³取代；R³为卤素、CN、C(O)R⁴、C(O)OR⁴、OR⁴、C(O)N(R⁴R^4a)、S(O)₂N(R⁴R^4a)、S(O)N(R⁴R^4a)、S(O)₂R⁴、S(O)R⁴、N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b)、SR⁴、N(R⁴R^4a)、NO₂、OC(O)R⁴、N(R⁴)C(O)R^4a、N(R⁴)SO₂R^4a、N(R⁴)S(O)R^4a、N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b)、N(R⁴)C(O)OR^4a、OC(O)N(R⁴R^4a)或T；R⁴、R^4a、R^4b独立地选自H、T、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代；R⁵为卤素、CN、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、OR⁶、C(O)N(R⁶R^6a)、S(O)₂N(R⁶R^6a)、S(O)N(R⁶R^6a)、S(O)₂R⁶、S(O)R⁶、N(R⁶)S(O)₂N(R^6aR^6b)、SR⁶、N(R⁶R^6a)、NO₂、OC(O)R⁶、N(R⁶)C(O)R^6a、N(R⁶)SO₂R^6a、N(R⁶)S(O)R^6a、N(R⁶)C(O)N(R^6aR^6b)、N(R⁶)C(O)OR^6a、OC(O)N(R⁶R^6a)或T；R⁶、R^6a、R^6b独立地选自H、T、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T为苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、C_3-7环烷基、3至7元杂环基或7至11元杂二环基，其中T任选被一个或多个相同或不同的R⁷取代；R⁷为卤素、CN、C(O)OR⁸、OR⁸、C(O)R⁸、C(O)N(R⁸R^8a)、S(O)₂N(R⁸R^8a)、S(O)N(R⁸R^8a)、S(O)₂R⁸、S(O)R⁸、N(R⁸)S(O)₂N(R^8aR^8b)、SR⁸、N(R⁸R^8a)、NO₂、OC(O)R⁸、N(R⁸)C(O)R^8a、N(R⁸)S(O)₂R^8a、N(R⁸)S(O)R^8a、N(R⁸)C(O)OR^8a、N(R⁸)C(O)N(R^8aR^8b)、OC(O)N(R⁸R^8a)、氧代基(＝O)，其中该环为至少部分饱和的、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R⁹取代；R⁸、R^8a、R^8b独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹⁰取代；R⁹、R¹⁰独立地选自卤素、CN、C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、OR¹¹、C(O)N(R¹¹R^11a)、S(O)₂N(R¹¹R^11a)、S(O)N(R¹¹R^11a)、S(O)₂R¹¹、S(O)R¹¹、N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b)、SR¹¹、N(R¹¹R^11a)、NO₂、OC(O)R¹¹、N(R¹¹)C(O)R^11a、N(R¹¹)SO₂R^11a、N(R¹¹)S(O)R^11a、N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b)、N(R¹¹)C(O)OR^11a、OC(O)N(R¹¹R^11a)和T¹；R¹¹、R^11a、R^11b独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T¹为苯基、C_3-7环烷基或3至7元杂环基，其中T¹任选被一个或多个相同或不同的R¹²取代；R¹²为卤素、CN、C(O)OR¹³、OR¹³、C(O)R¹³、C(O)N(R¹³R^13a)、S(O)₂N(R¹³R^13a)、S(O)N(R¹³R^13a)、S(O)₂R¹³、S(O)R¹³、N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b)、SR¹³、N(R¹³R^13a)、NO₂、OC(O)R¹³、N(R¹³)C(O)R^13a、N(R¹³)S(O)₂R^13a、N(R¹³)S(O)R^13a、N(R¹³)C(O)OR^13a、N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)、OC(O)N(R¹³R^13a)、氧代基(＝O)，其中该环为至少部分饱和的、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R¹³、R^13a、R^13b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代，前提条件是以下化合物盐排除在外：1-丙基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]哌嗪富马酸盐[1:1]；1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]哌嗪草酸盐[1:1.5]；1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]哌嗪富马酸盐[1:1]；1-[3-(4-溴苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；1-[3-(3-溴苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；1-[3-(4-氟苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；1-[3-(3，4-二氯苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；1-[3-[(4-氯苯基)硫代]-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；六氢-1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]-1H-1，4-二氮杂富马酸盐[1:1]。