[发明专利]丙型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂

摘要

实施例提供通式I、II、EI、IV、V、VI、VII和X的化合物，以及包含本发明化合物的组合物，包括药物组合物。实施例另外提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法大体上涉及投予有需要的个体有效量的本发明化合物或组合物。

主权项

1.一种具有式I结构的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，其中：(a)R¹是-(CR⁵R⁶)_nR⁴；(b)n是0、1或2；(c)R²选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、C_3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C_1-6烷硫基、-N[(CH₂)_pOH][(CH₂)_rOH]、 -S(O)₂NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-NHC(S)NR^1aR^1b、-C(O)NR^1aR^1b、-NR^1aR^1b、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-NHC(O)R^2a、-NHC(O)OR^2a、-SO_mR^2a、-NHS(O)₂R^2a、-NR^2a[(CH₂)_pOH]、-O[(CH₂)_pNR^3aR^3b]、-S[(CH₂)_pNR^3aR^3b]、-(CH₂)_pNR^3aR^3b、-(CH₂)_pR^4a、-O(CH₂)_pR^4a，和任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR^1aR^1b、任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷氧基；(d)R⁴选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、C_3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C_1-6烷硫基、-N[(CH₂)_pOH][(CH₂)_rOH]、-S(O)₂NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-NHC(S)NR^1aR^1b、-C(O)NR^1aR^1b、-NR^1aR^1b、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-NHC(O)R^2a、-NHC(O)OR^2a、-SO_mR^2a、-NHS(O)₂R^2a、-NR^2a[(CH₂)_pOH]、-O[(CH₂)_pNR^3aR^3b]、-S[(CH₂)_pNR^3aR^3b]、-(CH₂)_pNR^3aR^3b、-(CH₂)_pR^4a和-O(CH₂)_pR^4a；(e)R^1a和R^1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷氧基；或R^1a和R^1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；(f)各R^2a独立地选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-7环烷基和C_6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、苯基和羟基-C_1-6烷基；或者R^2a是经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或R^2a是经由四氢吡喃环的C₄位连接的四氢吡喃环；(g)R^3a和R^3b各独立地选自由氢和C_1-6烷基组成的群组；或者R^3a和R^3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；(h)各R^4a独立地为咪唑基或吡唑基；(i)各m独立地为0、1或2；(j)各p独立地为选自1到6的整数；(k)各q独立地为0、1或2；(l)各r独立地为选自1到6的整数；(m)R³是-C(O)NHS(O)₂R⁹，其中R⁹选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C_1-6烷基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷氧基，或R⁹是-NR^9aR^9b；或者R³是-CONHO(CH₂)_mR¹⁰，其中R¹⁰选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R³是羧酸；其中R^9a和R^9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C_1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C_1-6烷氧基，或者R^9a和R^9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，或者R^9a和R^9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组：或者-NR^9aR^9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；或者R^9a和R^9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C_1-6烷基；-(CH₂)_qC_3-7环烷基；C_1-6烷氧基；C_3-6环烷氧基；-NH(CO)OR^1e，其中R^1e是C_1-6烷基或-(CH₂)_qC_3-7环烷基；-N(R^1d)₂、-NH(CO)R^1d和-NH(CO)NHR^1d，其中各R^1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C_1-6烷基和-(CH₂)_qC_3-7环烷基；(n)各t独立地为0、1或2；(o)R⁵和R⁶各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、-(CH₂)_uC_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C_1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C_1-6烷氧基；或者R⁵和R⁶与其所连接的碳一起形成C_3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、-(CH₂)_uC_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C_1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C_1-6烷氧基；(p)各u独立地为0、1或2；(q)Z选自由以下组成的群组：(r)R¹⁹是氢、任选经最多5个氟基取代的C_1-6烷基或-SO_mR^2a；(s)R²⁰选自由以下组成的群组：氢、-SO_mR^2a、-C(O)OR^2a、-C(O)R^2a、-C(O)NR^1aR^1b和-C(S)NR^1aR^1b；(t)R²¹和R²²各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且(u)虚线表示任选存在的双键；条件是所述式I化合物不为