[发明专利]羟甲基环己胺

摘要

本发明涉及对μ阿片受体和ORL1受体具有亲和力的化合物、其制备方法、含所述化合物的药物和所述化合物在制备药物中的用途。

主权项

1.通式(1)的化合物：其中Y₁、Y₁′、Y₂、Y₂′、Y₃、Y₃′、Y₄和Y₄′在各情况下彼此独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CHO、-R₀、-C(＝O)R₀、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR₀、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀、-C(＝O)N(R₀)₂、-OH、-OR₀、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R₀、-OC(＝O)OR₀、-OC(＝O)NHR₀、-OC(＝O)N(R₀)₂、-SH、-SR₀、-S(＝O)_1-2R₀、-S(＝O)_1-2OH、-S(＝O)_1-2OR₀、-S(＝O)_1-2NH₂、-S(＝O)_1-2NHR₀或-S(＝O)_1-2N(R₀)₂、-NH₂、-NHR₀、-N(R₀)₂、-N⁺(R₀)₃、-N⁺(R₀)₂O^-、-NHC(＝O)R₀、-NHC(＝O)OR₀、-NHC(＝O)NH₂、-NHC(＝O)NHR₀和-NHC(＝O)N(R₀)₂；或Y₁和Y₁′，或Y₂和Y₂′，或Y₃和Y₃′，或Y₄和Y₄′一起代表＝O；R₀在各情况下独立代表-C_1-8-脂族基团、-C_3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C_1-8-脂族基团-C_3-12-脂环族基团、-C_1-8-脂族基团-芳基、-C_1-8-脂族基团-杂芳基、-C_3-8-脂环族基团-C_1-8-脂族基团、-C_3-8-脂环族基团-芳基或-C_3-8-脂环族基团-杂芳基；R₁和R₂彼此独立代表-H或-C_1-8-脂族基团；或R₁和R₂一起形成环，且代表-(CH₂)_2-4；R₃代表-R₀；R₄代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-R₀、-C(＝O)H、-C(＝O)R₀、-C(＝O)OR₀、-CN、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀、-C(＝O)N(R₀)₂、-OH、-OR₀、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R₀、-OC(＝O)OR₀、-OC(＝O)NHR₀、-OC(＝O)-N(R₀)₂、-NH₂、-NHR₀、-N(R₀)₂、-N⁺(R₀)₃、-N⁺(R₀)₂O^-、-NHC(＝O)R₀、-NHC(＝O)OR₀、-NHC(＝O)NHR₀、-NHC(＝O)-N(R₀)₂、-NO₂、-SH、-SR₀、-S(＝O)_1-2R₀、-S(＝O)_1-2OH、-S(＝O)_1-2OR₀、-S(＝O)_1-2NH₂、-S(＝O)_1-2NHR₀、-S(＝O)_1-2N(R₀)₂、-OS(＝O)_1-2R₀、-OS(＝O)_1-2OH、-OS(＝O)_1-2OR₀、-OS(＝O)_1-2NH₂、-OS(＝O)_1-2NHR₀或-OS(＝O)_1-2N(R₀)₂；R₅代表-H、-R₀、-C(＝O)H、-C(＝O)R₀、-C(＝O)OR₀、-CN、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀或-C(＝O)N(R₀)₂；其中“脂族基团”在各情况下为支化或非支化，饱和或单不饱和或多不饱和、未取代或单取代或多取代的脂族烃基；“脂环族基团”在各情况下为饱和或单不饱和或多不饱和、未取代或单取代或多取代的脂环族单环或多环烃基，所述烃基的环碳原子数目优选在指定范围内；其中对于”脂族基团”和”脂环族基团”，“单取代或多取代”应理解为表示将一个或多个氢原子取代一次或几次，即被取代基取代一次、两次、三次或全部取代，所述取代基彼此独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CHO、＝O、-R₀、-C(＝O)R₀、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₀、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀、-C(＝O)N(R₀)₂、-OH、-OR₀、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R₀、-OC(＝O)OR₀、-OC(＝O)NHR₀、-OC(＝O)-N(R₀)₂、-SH、-SR₀、-SO₃H、-S(＝O)_1-2-R₀、-S(＝O)_1-2NH₂、-NH₂、-NHR₀、-N(R₀)₂、-N⁺(R₀)₃、-N⁺(R₀)₂O^-、-NHC(＝O)R₀、-NHC(＝O)OR₀、-NHC(＝O)NH₂、-NHC(＝O)-NHR₀、-NH-C(＝O)N(R₀)₂、-Si(R₀)₃和-PO(OR₀)₂；“芳基”在各情况下独立代表具有至少一个芳环的碳环环系统，但该环中无杂原子，其中所述芳基可任选与另外的饱和、(部分)不饱和或芳环系统稠合，所述饱和、(部分)不饱和或芳环系统又可具有一个或多个杂环原子，所述杂环原子在各情况下彼此独立选自N、O和S，且其中各芳基可未被取代或被单取代或多取代，其中芳基上的取代基可相同或不同，且可在所述芳基的任何需要的和可能的位置；“杂芳基”代表含1、2、3、4或5个杂原子的5元、6元或7元环芳基，其中所述杂原子可相同或不同，为氮、氧或硫，所述杂环基可未被取代或被单取代或多取代；其中在杂环基上被取代的情况下，取代基可相同或不同，且可在杂芳基的任何需要的和可能的位置上；其中所述杂环基也可为双环或多环系统的一部分；其中对于“芳基”和“杂芳基”，“单取代或多取代”应理解为表示环系统的一个或多个氢原子被取代基取代一次或几次，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CHO、＝O、-R₀、-C(＝O)R₀、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₀、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR₀、-C(＝O)N(R₀)₂、-OH、-O(CH₂)_1-2O-、-OR₀、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R₀、-OC(＝O)OR₀、-OC(＝O)NHR₀、-OC(＝O)-N(R₀)₂、-SH、-SR₀、-SO₃H、-S(＝O)_1-2-R₀、-S(＝O)_1-2NH₂、-NH₂、-NHR₀、-N(R₀)₂、-N⁺(R₀)₃、-N⁺(R₀)₂O^-、-NHC(＝O)R₀、-NHC(＝O)OR₀、-NHC(＝O)NH₂、-NHC(＝O)-NHR₀、-NH-C(＝O)N(R₀)₂、-Si(R₀)₃和-PO(OR₀)₂；其中任选存在的N环原子可在各情况下被氧化；所述化合物为单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们生理上可接受的盐和/或溶剂合物的形式。